王超超，林永强，赵润英，蔡小巧，袁菲菲

(温州市中西医结合医院 肾内科，浙江 温州 325000)

血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin conversion enzyme inhibitor,ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor antagonists，ARB)对心血管和肾脏的保护作用已是不争的事实，然而即使联用ACEI和ARB也不能完全长期抑制醛固酮产生，即“醛固酮逃逸”现象。研究表明醛固酮受体拮抗剂可延缓肾脏病进展、逆转心肌纤维化、降低心血管事件的死亡率，同ACEI/ARB共同保护RRF和心血管功能，但对腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)患者的研究较少。本研究通过观察螺内酯联合缬沙坦对PD患者心脏及RRF的影响，探索醛固酮受体拮抗剂保护PD患者心脏功能及延缓RRF下降的新方案。

1 资料与方法

1.1 选取标准 选取2015年1月—2017年5月在我院规律进行PD的ESRD患者，纳入标准：①我院规律PD至少3个月以上；②RRF≥2mL/min.1.73m^2，尿量>400mL/d，③血清钾<5.5mmol/L；④血压>120/70 mmHg；⑤知情同意。排除标准：①随访期间腹膜炎者；②合并严重心衰与感染者；③近3个月内有ACEI/ARB服用史或近2周之内有螺内酯服用史；④疑恶性高血压或肾动脉狭窄者；⑤无法耐受ACEI/ARB及螺内酯者；⑥合并消化道出血、恶性肿瘤、活动性狼疮、活动性肺结核及严重性肝脏疾病者。

1.2 一般资料 共68例患者入选，随机分为对照组及实验组各34例；对照组1例因腹膜透析相关性腹膜炎，1例因急性冠脉综合征退出研究；实验组1例转血液透析，2例失访，1例腹膜透析相关性腹膜炎退出研究，最后收集62例完整资料。对照组32例，男14例，女18例；平均年龄58.56±11.16岁；透析龄42.53±16.67月，其中原发病为慢性肾小球肾炎15例，高血压性肾损害7例，糖尿病肾病5例 ，其他原因5例。实验组30例，男12例，女18例；平均年龄61.43±6.94岁；透析龄38.77±14.33月，其中原发病为慢性肾小球肾炎14例，高血压性肾损害5例，糖尿病肾病4例 ，其他原因7例。两组患者上述资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.3 治疗 对照组给予缬沙坦胶囊(北京诺华制药有限公司，国药准字H20040217，规格：80 mg)80 mg/d，口服。实验组在对照组基础上给予螺内酯片(武汉中联集团四药药业有限公司，国药准字H42020343，规格:20 mg)20 mg/d，口服。所有患者均采用美国百特公司葡萄糖腹膜透析液行持续非卧床腹膜透析治疗，血压控制欠佳时加用α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂。

1.4 观察指标 由同一经验丰富的超声专家使用飞利浦HD7XE型彩色多普勒超声仪测定治疗前、治疗12月两组的心脏相关指标(LVMI、LVEF)；测定RRF(以残余肾肌酐清除率表示)，由PDAdequest软件(Baxtetr Healthcare Corp.Deerfield，IL，USA)计算，公式为：残余肾肌酐清除率=[(尿液尿素氮浓度/血清尿素氮浓度)×(24 h尿量(mL)/1000)×7]+[(尿液肌酐浓度/血清肌酐浓度)×(24 h尿量(mL)/1000)×7]/2，以体表面积进行校正；测定治疗前、治疗1 周及此后每月血钾水平。

1.5 统计学分析 采用SPSS 17.0软件处理数据，计量资料组间比较采用t检验；计数资料以例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者血红蛋白、白蛋白、血钾水平在治疗前后差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗前，两组患者LVMI、LVEF、RRF差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗12月时，两组LVMI、RRF低于治疗前，LVEF高于治疗前，且实验组LVMI、LVEF优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者的心脏及RRF相关指标比较±s)

注：与本组治疗前比较，①P<0.05；与对照组同期比较，②P<0.05。

3 讨论

世界范围内约有200万终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)患者接受透析[1]， 其中PD约占15%[2]，每年死亡率约20%，心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)是最常见的死因[3]。残余肾功能(residual renal function，RRF)是PD患者生存率和技术生存率的重要影响因素，因此ESRD的治疗应重视预防和逆转心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)及保护RRF[4]。

“醛固酮逃逸”这一现象原因分析有:①非血管紧张素Ⅱ(angiotensin，AngⅡ)依赖的醛固酮合成途径 :低钠、高钾、低血浆高密度脂蛋白和儿茶酚胺均能促使醛固酮分泌；②心肌、血管、脑等组织也可合成醛固酮，肾脏的醛固酮合成酶mRNA的合成与血浆AngⅡ的水平无相关性，当发生肾脏疾病时肾脏局部合成的醛固酮水平较血浆中高数倍；③遗传因素也起到了一定的作用。

报道显示醛固酮本身是中小动脉损伤和肾脏疾病的独立危险因素，醛固酮参与高血压的发生发展、心肌细胞肥大、心力衰竭、心脏和肾脏等器官纤维化。研究发现醛固酮受体拮抗剂不依赖于对RAS的阻断作用，且独立于降压效应之外逆转或改善脏器的纤维化。Gross等[5]研究证明螺内酯可降低无尿血液透析患者的血压,且没有高钾血症风险。Shimizu等[6]发现螺内酯可一定程度上保护残余肾模型大鼠RRF。某一RCT研究[7]提示即使进行PD的ESRD患者，阻断RAAS治疗仍可延缓RRF的下降。本研究显示PD患者应用螺内酯联合缬沙坦治疗12月，超声心动图显示LVMI及LVEF有显著改善，能够阻止 LVH 发生和LVEF下降；在保护RRF方面无协同作用，考虑原因可能为二者作用机制较为类似，但其具体的长期的作用机制有待更大的队列研究。

PD患者发生低钾血症的发生率为10%～37%[8-9]。血钾水平升高可能不会成为螺内酯治疗PD患者的风险。在一项纳入20例CAPD患者的RCT临床研究中，给予螺内酯25 mg/d治疗 4 周，监测血钾水平未见升高，也未影响尿液和透析液排泌的钾水平[10]。本研究显示仅有1例患者在第一周中监测血钾水平为5.6 mol/L，通过低钾饮食，未再出现高钾血症，没有严重的副作用。

本研究初步证实，螺内酯联合缬沙坦可有效改善PD患者的心脏功能，在保护RRF作用上二者无协同效应，对血钾影响小，安全性良好，但应用过程仍需密切监测血钾水平的变化，未观察到药物的其他不良反应，值得推广。但本研究病例数较少，未行双盲对照试验，有待进一步深入研究。