何红军 叶旭军

doi：10.3969/j .issn.1007-614x.2018.3.27

摘要：目的：比較替卡松联合沙美特罗与双剂量替卡松吸入对哮喘患者的治疗效果及对血浆皮质醇的影响。方法：将78例哮喘患者随机分为联合治疗组及双剂量组。记录两组患者治疗前后的哮喘症状评分及肺功能（FEV1、FVC、PEF）。测定患者痰中细胞比例数及IL-5含量。比较两组血浆皮质醇的改变。结果：治疗后两组肺功能均明显好转，表现为FEV1、PEF分别上升了23.08%和27.32%（P< 0.05），40.31%和41.26%（P< O.Ol），但组间差异无统计学意义（P>0.05）；无论何种治疗方式均降低了痰中嗜酸性粒细胞比例及IL-5水平。结论：相比双剂量的替卡松吸入治疗，使用单剂量的替卡松加沙美特罗联合吸入可以获得相同的临床治疗效果，对气道炎症也有同样的抑制效果。

关键词：哮喘；替卡松；沙美特罗；皮质醇

支气管哮喘是一种呼吸气道慢性炎症疾病，目前其疾病发生机制以炎症学说为主，临床治疗也由既往的解除支气管痉挛现象转变为激素雾化吸入抗炎治疗[1、2]。较多研究报道均证实，激素雾化吸入治疗支气管哮喘患者可获得较好的治疗效果，但仍存在不足之处。中重度支气管哮喘患者临床治疗常需吸入较大剂量的激素，其间出现药物不良反应的风险性明显升高。而针对支气管哮喘的二线治疗药物虽然可有效缓解临床症状，但无法收到抗炎的治疗效果。替卡松和沙美特罗联合应用雾化吸入治疗支气管哮喘患者，两者可取长补短，不但可在较短时间内缓解临床症状，还可明显减少激素的治疗总剂量。本研究拟探讨替卡松联合沙美特罗（SFC）和双倍剂量替卡松（FP）雾化吸入治疗中重度支气管哮喘患者的治疗效果和用药安全性，为以后的支气管哮喘治疗提供临床研究依据。

资料与方法

2013年6月-2014年8月收治哮喘患者78例。哮喘的诊断符合2003年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制定的哮喘诊断标准。并满足以下条件：①1个月内未使用过全身性激素及LABA，既往吸人激素量（相当于FP）≤500μg/d；②1个月内无因呼吸系统炎症感染或急性支气管哮喘疾病明显加重而治疗的病史；③未合并肝、肾、心等重要脏器功能严重障碍及自身免疫系统疾病：④非妊娠期或哺乳期的妇女。其中男52例，女26例，年龄（41.2±18.5）岁；其中中度59例，重度19例。

方法：根据住院号单双号，患者被随机为分联合治疗组（n=36）及双剂量组（n=42）。两组性别、年龄、病情严重程度等基线资料差异无统计学意义（P>0.05）。其中，联合治疗组使用替卡松联合沙美特罗吸入治疗（250μg/500μg）/次，2次/d；双剂量组使用单纯替卡松500μ/次，2次/d。由工作经验丰富的医护人员指导患者正确采取雾化吸入治疗，两组患者在治疗过程中不得使用其他支气管哮喘治疗药物，对支气管哮喘治疗无明显影响的药物可继续使用。分别在两组患者治疗前及治疗后2个月评估哮喘症状评分以及检测相关临床指标。

观察指标：①哮喘症状评分：根据4分法对两组患者治疗前后的哮喘症状评分予以评估，具体评分标准：O分为白天未发生支气管哮喘临床症状；1分为白天仅出现1次短暂的支气管哮喘临床症状；2分为白天出现≥2次短暂的支气管哮喘临床症状；3分为白天大部分时间均可出现支气管哮喘临床症状，日常活动未受到明显的限制；4分为支气管哮喘临床症状严重，无法正常工作和日常活动。②肺功能指标检测：两组患者治疗前后均采用肺功能测定仪检测1秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）、呼气峰流速（PEF）等肺功能指标。③痰液显微镜检查及痰IL-5检测：痰处理法参考相应文献报道。两组患者均采集少量支气管内的黏稠痰液，将其均匀涂在载玻片上行HE染色处理，分别计算嗜酸性粒细胞（Eos）、中性粒细胞（Neu）、淋巴细胞（Lym）、巨噬细胞（Mac）和上皮细胞（Ee）占有核细胞的百分比。采用酶联免疫吸附法检测两组患者治疗前后痰液IL-5表达水平变化，由专人根据试剂盒说明书进行检测。④血清皮质醇检测：两组患者治疗前后均在清晨空腹时抽取静脉血液5 mL，离心后留取血清，采用化学发光免疫法检测血清皮质醇表达水平，由专人根据试剂盒说明书进行检测。

统计学处理：本研究数据均采用SPSS 13.0统计软件予以分析。计量资料以（x±s）表示；两组间用t检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

结果

不同治疗方案改善哮喘症状的评分比较：与治疗前相比，两组在接受治疗后2个月，日间、夜间和全天症状评分有了明显降低，分别降低了55.8%和51.1%，43.2%和46.3%，52.1%和48.7%（P<0.01），见表1。

不同治疗方案对肺功能改善的比较：两组患者治疗前肺功能指标（FEV1、FVC、PEF）差异无统计学意义。治疗后2个月，两组FEV1、PEF分别上升了23.08%和27.32%（P<0.05），40.31%和41.26%（P< 0.01），见表2。

不同治疗方案对痰细胞学影响的比较：哮喘患者未治疗前，痰中主要以嗜酸性粒细胞浸润为主，占总细胞的6.23%和6.46%。接受治疗后，两组痰中嗜酸性粒细胞明显下降，较治疗前差异有统计学意义（P<0.01），但组间差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

不同治疗方案对痰IL一5水平的影响：经过治疗后，两组均明显下降（P<0.05），但组间差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

不同治疗方案对血浆皮质醇的影响：为了明确长期吸入激素对下丘脑—垂体一肾上腺皮质轴的影响，我们测定了血浆皮质醇水平。治疗前联合治疗组及双剂量组皮质醇水平分别为（157±58.23）nmol/L、（158.3±64.25）nmol/L（P> 0.05）。接受治疗后，两组皮质醇水平分别为（162.3±84.25）nmol/L、 （168.6±75.23）nmol/L（P>0.05）。治疗前后差异无统计学意义（P>0.05），但双剂量组皮质醇水平稍高。

讨论

支气管哮喘其实质是一种慢性炎症反应疾病，目前临床治疗以抗炎症反应为主。糖皮质激素抗炎症治疗效果显著，支气管哮喘临床应用较多，且疗效可靠，其可明显降低呼吸气道上皮细胞炎性基因的表达水平，通过多种途径作用对炎性细胞因子及黏附因子的表达和合成功能予以有效抑制，同时还可明显降低患者体内IgE的生物学活性，并阻碍炎性细胞活化、浸润等一系列过程，明显促进炎性细胞的凋亡，最终起到抑制炎性介质合成和释放过程的药理学作用。因此，糖皮质激素雾化吸入是针对支气管哮喘常用的治疗方法[3、4]。但患者长期和大量吸入激素可能出现药物不良反应，同时中重度支气管哮喘患者仅采用激素雾化吸入治疗难以获得理想的治疗效果[5]。因此联合应用替卡松和沙美特罗旨在发挥抗支气管哮喘药物的综合优势，不但有明显疗效，且药物不良反应较轻。

我们的研究显示接受不同治疗方案后，患者的哮喘症状明显好转，无论是夜间还是夜间症状均有显著缓解。在肺功能方面，两组肺功能均有不同程度好转，主要表现为FEV1及PEF的上升。不过两组间未见差异性。这说明两组在中重度哮喘患者临床症状及常见指标改善上是无差别的。为此，我们对患者下呼吸道痰液予以细胞学和炎性反应相关指标的实验室检查。结果均显示两种治疗方案均能明显降低痰中嗜酸性粒细胞的浸润及IL-5的水平，不过两组间亦未见差异性。这说明在抗炎方面两种治疗方案是等效的。最后我们比较了两组患者皮质醇的水平，观察长期的吸入治疗对皮质醇的影响。既往有研究认为，长期大剂量ICS可对支气管哮喘患者下丘脑一垂体一肾上腺皮质轴产生一定的抑制作用[6]。也有研究证实长期布地奈德雾化吸入未出现上述抑制作用的相关证据[7]。而我们的实验显示尽管两组间未显示出差异性，但长期双剂量替卡松吸入还是能轻微提升血浆皮质醇水平。不过本研究纳入患者例数偏少，观察时间偏短，且未进行亚组分析，可能存在一定误差，这将在下一阶段继续进行探讨研究。

综上所述，我们的研究证实，相比于雙剂量的替卡松吸入治疗，使用单剂量的替卡松加沙美特罗联合吸人可以获得相同的临床治疗效果，对气道炎症的控制也有同样的抑制效果。因此，使用联合吸人治疗方案可减少激素用量及存在的不良反应和潜在风险。

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