刘云

[摘要]本文对我院呼吸内科收治的1例侵袭性肺曲霉菌病感染患者使用伏立康唑的病例，在排除使用伏立康唑治疗前各类精神疾病、代谢性脑病等基础上，对其导致视觉模糊的原因进行分析。针对这类患者，在其他针对侵袭性肺曲霉菌感染的药物使用后不能有效控制患者病情的情况下，可继续选择伏立康唑，但需调整减少用药剂量，使用时密切监测，确保临床用药的合理性和安全性。

[关键词]侵袭性肺曲霉菌感染；伏立康唑；视觉模糊

[中图分类号] R519.8 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）6（c）-0158-03

[Abstract]In this article，one patient with Invasive pulmonary aspergillus infection treated by Voriconazole in department of respiratory medicine of our hospital was selected and the reason of visual blur caused by Voriconazole was analyzed on the basis of excluding all kinds of mental disorders and metabolic encephalopathy before voriconazole treatment.To this type of patients，Volcicconazole can be continued to be selected when other drugs against Invasive pulmonary aspergillus infection can not effectively control the patients′ condition，but it is necessary to adjust the dosage of drugs and monitor closely when the drug was used to ensure the rationality and safety of the clinical medication.

[Key words]Invasive pulmonary aspergillus；Voricionazole；Visual blur

近年来，由于实体器官移植的广泛开展，细胞毒药物、免疫抑制剂及大剂量化疗药物的广泛应用，以及各种导管的体内介入、留置等，侵袭性肺曲霉菌感染性疾病的发病率明显上升[1]。伏立康唑是在氟康唑结构基础上，用氟嘧啶基取代氟康唑中的三唑环部分，并增加了1个α-甲基制备而成[2]，与目前国内市场上的抗真菌药物相比，其高效低毒的特点备受关注，且它是通过抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-固醇去甲基化酶的功能，从而抑制功能性真菌膜的形成及维持真菌生长的麦角固醇的生物合成，破坏真菌细胞的完整性而导致真菌细胞死亡[3-4]，其对曲霉的抗菌活性尤为显著，是肺曲霉菌病指南的推荐首选药物[5]。随着该药物临床应用的日益广泛， 其不良反应的报道逐渐增多，认为其出现视觉异常、视觉模糊等的报道也有所增加[6]，为患者的治疗带来一定困难。本文就1例侵袭性肺曲霉菌感染患者使用伏立康唑过程中致视觉模糊的病例进行分析，并提出可行性建议。

1病例资料

某男性患者，70岁，因“左胸痛、咳嗽、咳痰1个月余，痰中带血3 d”于2017年6月5日入院。患者5年前在我院确诊胃底贲门癌，于我院行姑息性近侧胃大部切除，食管胃吻合术，后行5次化疗，疗程结束后，患者一般情况尚可。患者入院后完善相关检查，并根据检查结果、患者病史、临床体征等情况诊断为“1.侵袭性肺曲霉菌病；2.左肺支气管扩张并咯血；3.胃底贲门癌术后”。

患者入院后予“注射用伏立康唑 400 mg 静脉输液q12 h”，同时送检痰液病原学检查。入院第3天晚22：30，患者出现视觉模糊症状。第4天，患者视觉模糊症状加重，并出现幻视症状。根据两次痰培养结果示少量烟曲霉生长，遂于当日停用药物注射用伏立康唑，改用“卡泊芬净冻干粉针 70 mg 静脉输液 qd”。第7天，患者再次出现咯血，咳暗红色血痰数次，止血后急查胸部CT示左肺内炎症较前明显进展并左肺上叶空洞形成，右肺上叶后段及左肺下叶外基底段少许炎症，当日调整抗真菌药物为“注射用两性霉素B 雾化吸入 10 ml bid+伊曲康唑口服液 口服 15 ml bid”。第10天，患者的咯血、咳痰症状未见好转。临床药师与医生讨论后，建议重新启用注射用伏立康唑，但需减少其剂量，同时合并用药，严密监测。医生、药师、患者沟通同意后，遂于当日将抗真菌药物改为“卡泊芬净冻干粉针 50 mg 静脉输液qd+注射用伏立康唑 100 mg 静脉输液bid”。第17天，患者已无咳痰、无咯血，无发热，无胸背疼痛，未再次出现视觉模糊、幻视等症状，说明当前治疗方案“卡泊芬净冻干粉针 50 mg 静脉输液qd+注射用伏立康唑 100 mg 静脉输液bid”有效，予以出院。出院带药“伏立康唑片 口服 100 mg/早，150 mg/晚”。

2讨论

2.1患者使用伏立康唑过程中出现的问题及原因分析

患者因“左胸痛、咳嗽、咳痰1个月余，痰中带血3 d”入院，予抗真菌药物注射用伏立康唑治疗，用药3 d后出现视觉模糊、幻视等症状，停药后症状消失。

分析：①患者既往体健，除5年前在我院行姑息性近侧胃大部切除，食管胃吻合术，后行5次化疗，无肺部及其他疾病。无吸烟、饮酒史。可初步排除其他原因所致的视觉模糊、幻视症状。②患者未使用过抗真菌药物注射用伏立康唑，无视觉模糊、幻视症状的发生；③患者因“左胸痛、咳嗽、咳痰1个月余，痰中带血3 d”入院，予抗真菌药物注射用伏立康唑治疗，用药3 d后出现视觉模糊、幻视等症状，停药后症状消失，说明患者的视觉模糊症状与注射用伏立康唑有合理的时间关系；④已有研究[7]显示，伏立康唑不良反应中视觉障碍最常见，占30%以上，主要表现为视觉范围改变、视觉模糊、色觉变化、畏光等视觉障碍，此类不良反应最常发生在用药早期。該患者使用3 d后出现视觉模糊症状，符合伏立康唑所致视觉障碍的特点。国外研究报道，药物在脑脊液中的浓度较高，伏立康唑在脑脊液中的浓度平均可以达到血浆浓度的46%，伏立康唑可以通过血-脑脊液屏障，直接提高脑脊液的药物浓度，且在脑组织中聚集的特性，这也可能是伏立康唑引起患者症状的原因之一。⑤药物相互作用也对伏立康唑出现该症状的不良反应有影响，尤其是合用其他经肝脏代谢或其他有精神系统不良反应的药物，包括喹诺酮类抗生素、注射用亚胺培南西司他丁钠，还有一些降压药、冠心病预防药物、化痰药、降血糖药物等，但该患者未使用上述药品。

综上所述，患者的视觉模糊症状可能与使用注射用伏立康唑相关。

2.2 患者视物模糊症状的处理措施分析与选择

针对患者用药后出现视觉模糊症状，考虑：①伏立康唑有关的视觉障碍较常见。有研究表明，伏立康唑可减少视网膜电波波形的振幅、缩小视野和改变色觉，用药早期即可发生，停药14 d即可恢复[8-9]。②伏立康唑具有非线性动力学特点，通过肝脏P450酶代谢，主要是CYP2C19和CYP3A4，且CYP2C19是其主要代谢途径，并呈现遗传多态性，能使个体和种族间表现出不同的代谢能力[10-11]。根据该酶活性大小，可将人群分为强代谢型（EMs）和弱代谢型（PMs），其中白种人和黑种人弱代谢型人群占3%～5%，15%～20%的亚洲人为弱代谢者，亚洲人群中基因突变率达60%～70%，有报道称，中国人中弱代谢表型几乎均为CYP2C19*2，CYP2C19*3[12]。有文献数据表明，同一种族弱代谢者伏立康唑的血药浓度比强代谢者高4倍之多。弱代谢者一般不需调整给药剂量，然而肝毒性和视力障碍的不良反应与血药浓度有关，因此弱代谢人群应仔细监测血清氨基转移酶水平[13]。国内研究者对CYP2C19遗传多态性在侵袭性真菌感染患者中纯合快代谢、杂合快代谢及慢代谢比例分别为33.6%、50.0%和16.4%，而健康对照组比例分别为40.3%、48.5%和11.2%，两组差异无统计学意义。这些研究和数据也提示在真菌感染患者及健康人群中有近2/3患者为杂合快代谢或慢代谢型，提示在治疗过程中应重视CYP2C19遗传多态性对药物代谢的影响。Wang等[14-15]的研究發现，伏立康唑在患者体内的药代动力学特征符合二房室模型及一线吸收、混合线性和非线性消除模型。因此，随着体内而非给药剂量的增加，受基因多态性影响较大，这种差异将因人而异。而目前在CYP3A4基因中已发现了20个由单核苷酸多态性造成的突变体。在较早期CYP3A4遗传多态性研究中未发现有显著意义，但Murayama等进行的一项体外实验发现伏立康唑可经CYP3A代谢成为羟基化产物，此种代谢在CYP2C19弱代谢者中可能成为主要的代谢途径。因此，CYP3A4遗传多态性对伏立康唑代谢差异的影响仍需进一步研究证实。③近年国内也有研究者[16]也基于CYP2C19基因多态性检测以优化侵袭性真菌感染患者伏立康唑最佳应用方案。结果提示伏立康唑的最佳谷浓度为1.5～4 mg/L，推荐弱代谢型患者应用剂量为200 mg，每天2次，口服给药；非弱代谢型患者应用剂量为300 mg，每天2次，口服给药或200 mg，每天2次，静脉用药。日本伏立康唑治疗药物监测指南推荐伏立康唑治疗的目标谷浓度下限为1～2 μg/ml，上限为4～5 μg/ml。英国抗真菌药物治疗监测指南推荐伏立康唑治疗的目标谷浓度下限为1 μg/ml，上限为4～6 μg/ml。伏立康唑的血药浓度受到包括血流动力学状态、基础疾病、合并用药、肝功能、胃肠道功能、机体脂水分布等诸多因素的影响，掩盖了CYP2C19基因型对于伏立康唑血药浓度的决定作用。在疾病状态下，研究建议有必要根据基因型调整剂量以获得最佳的治疗效果，减少不良反应的发生。④也有研究者利用群体药动学（PPK）方法对侵袭性真菌感染患者的临床血样进行分析，根据PPK参数估算出达到预期治疗浓度所需的初始剂量，实施个体化给药。

综上所述，为尽量减少或避免伏立康唑视觉障碍等不良反应的发生，降低用药风险，建议在有条件的情况下使用伏立康唑前进行血药浓度监测或基因检测，而后结合患者的血药浓度情况或基因类型使用伏立康唑，因伏立康唑引起的视觉障碍一般发生在用药早期，医务人员需在用药早期密切观察首次用药及连续多次多天用药患者的临床表现。若伏立康唑致视觉障碍的不良反应已发生，则需结合患者的病情采取停药或减少剂量的措施。

针对该患者侵袭性肺曲霉菌病的治疗：①根据美国感染病学会发布的《2016版曲霉菌病诊治指南》及中华医学会《2015版肺真菌病诊断和专家共识》[17]，侵袭性肺曲霉菌病治疗中初始治疗首选药物是伏立康唑静脉输注。推荐伏立康唑第1天为6 mg/kg，q12 h；以后为4 mg/kg，q12 h。补救治疗为卡泊芬净静脉输注，也可选择两性霉素B和伊曲康唑。若标准治疗失败后，可联合治疗。②患者在入院后根据指南推荐给予注射用伏立康唑出现视觉模糊症状后，分别改用卡泊芬净；两性霉素B联合伊曲康唑后，患者咳痰、咯血未见好转，肺部CT提示肺内炎症紧张。鉴于指南推荐的针对侵袭性肺曲霉菌感染患者的其他治疗药物卡泊芬净、两性霉素B、伊曲康唑均不能有效控制患者的病情，为了保证患者的治疗效果，需重新启用伏立康唑。为避免重新启用伏立康唑后所致的视觉障碍等药物不良反应的发生，建议伏立康唑减少剂量至100 mg 静脉输液bid，同时联合卡泊芬净应用。

2.3 总结与建议

通过对本例侵袭性肺曲霉菌感染患者使用伏立康唑致视觉模糊的原因、治疗措施等的分析，总结如下：①对于使用伏立康唑的患者，应在使用前对患者进行血药浓度监测或基因检测。②若出现视觉模糊、幻视等症状，建议结合患者的病情，在保持治疗效果，又减轻不良反应的情况下，考虑停药或减少剂量联合应用。

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（收稿日期：2017-10-23 本文编辑：许俊琴）