陆艾阳子 高 卉 刘宏宇 宋俊生△

（1.天津中医药大学，天津 300193；2.河北省中医院，河北 石家庄 051000）

消化道出血根据出血部位的不同可分为上消化道出血和下消化道出血。上消化道出血指Treitz韧带以上的食管、胃、十二指肠、胰、胆等病变引起的出血。下消化道出血指Treitz韧带以下的肠道出血［1］。上消化道出血的临床表现与性质、部位和出血量等因素密切相关。其中呕血与黑便是上消化道出血的特征性表现，急性大量失血后可引起失血性周围循环衰竭从而出现头昏、心悸、乏力、昏厥甚至休克等表现，因急性失血还会引起血象的变化，并可见发热、氮质血症等临床表现［2］。其出血的常见病因有消化性溃疡、食管胃底静脉曲张破裂、急性糜烂出血性胃炎、胃癌。其他病因有：食管疾病、胃及十二指肠疾病、胆道出血、胰腺疾病累及十二指肠等［1］。

现代医学在治疗方面从抑制胃酸分泌和保护胃黏膜、内镜下止血、手术介入止血、血管造影下栓塞、药物治疗等方面入手，根据病情选择一种或几种方式联合控制病情。越来越多的临床研究表明中医药治疗上消化道出血的疗效确切，副作用较少，具有疗效巩固、复发率低、医源性创伤少、不良反应较少、痛苦小以及价格低廉等特点，相较于西医学通过手术、内镜、介入及抑酸促凝等方式进行止血，中医药治疗上消化道出血更容易为患者和医生所接受。

消化道出血当属中医学“呕血”及“便血”的范畴。《黄帝内经》就对呕血、便血有了较深入的认识，在《百病始生》《至真要大论》《举痛论》等章节中都有论述，可见当时的医家已经认识到饮食不节、劳力过度、气候变化、情志不调都可导致便血或呕血。东汉《伤寒杂病论》中专就吐衄下血进行论述，并设柏叶汤、泻心汤、黄土汤、赤小豆当归散等方用于治疗虚寒、热盛、湿热俱重的吐血或便血，其辨证论治理论及创立的治血名方对后世影响深远。宋代《济生方》强调火热熏灼，迫血妄行是出血急性期的病理实质，当急治其标，以清热泻火、化瘀止血为第一要法。明代《景岳全书》明确了邪热迫血妄行为本证根本病机。清代唐容川提出“治血以治冲为要”的观点。《医宗金鉴》云“心气有余，热盛也，热盛而伤阳络，迫血妄行，为吐、为衄。故以大黄、黄连、黄芩大苦大寒直泻三焦之热，热去而吐自止矣”“阳乘阴热血妄行，血犯气分不归经”，并提示如果“出血身凉脉小顺”则预后良好，出血可止，如果“大疾身热卧难凶”则意味着预后不良。可见中医学已经形成了一套完整的针对上消化道出血的诊断、治疗的理论体系。

然而针对《金匮要略》泻心汤和常见的几种西药的疗效对比却鲜有人研究。经过对应用泻心汤治疗上消化道出血的中文文献的研究，笔者发现，针对上消化道出血的临床试验已有一定规模，但缺乏运用系统评价的方法进行的疗效研究，这极大地阻碍了中医药的现代化、客观化发展，不利于临床医务工作者应用已发表的证据进行临床决策。故本研究旨在在现有文献的基础上进行研究以探究中药泻心汤与常见临床用药在治疗上消化道出血的疗效差异。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 数据来源 检索策略以“泻心汤”或“三黄泻心汤”或“金匮泻心汤”或“大黄黄连泻心汤”或“三黄汤”主题词以及（Gastrointestinal Hemorrhage） AND （Decoction for Purging Stomach-Fire）进行 MeSH主题词检索，通过计算机检索中国生物医学文献数据库（1990～2016）、中国知网 （1979年至2016年）、维普数据库（1989年至2016年）和万方数字化期刊群（1990年至2016年）以及Pubmed数据库，并下载原文。通过以上5个数据库不能获取的全文，则辅以手工检索天津市医学图书馆和天津中医药大学图书馆期刊资料库。1.2 文献选择 纳入标准：疾病诊断明确为上消化道出血的文献；完全随机对照实验和半随机对照实验（有无实施盲法不限）；试验组干预措施为泻心汤加减方或泻心汤联合西药；对照组干预措施为只运用一种或多种西药进行干预（剂型、剂量、给药次数、疗程不限）；结局观察指标为临床总有效率。排除标准：重复检出或有重复发表的报道；疾病诊断不明确或非上消化道出血的报道；试验组干预措施同时使用了其他非中药治疗方式的报道；对照组干预措施为非。

1.3 数据筛选与资料提取 2位评价者分别独立阅读文题和摘要，排除明显不符合纳入标准的报道，详细阅读可能符合纳入标准的报道全文，以确认是否符合纳入标准。而后交叉核对纳入报道的结果，对有分歧而难以确定其是否纳入的报道通过第3位评价者决定其是否纳入。

1.4 文献质量评价 偏倚分析采用Cochrane风险偏倚评估工具［3］从选择偏倚；分配隐藏、盲法的实施、测量偏倚、随访偏倚、报告偏移、其他偏倚7个方面对纳入的试验的偏倚风险进行评价，并对上述每项进行判定并填写说明。评价过程中2位评价者独立对纳入的试验进行偏倚风险评价，之后交叉核对评价结果，有分歧而难以确定风险等级的试验由第3位评价者决定。

1.5 统计学处理 异质性检验：选用较为敏感的I2统计量进行异质性检验（因为Q检验法在研究数目较少的情况下其检验效能较低）。当I2统计量超过25%、50%、75%时，分别提示研究具有低度、中度及高度异质性。如各研究间存在统计学异质性时尽可能找出异质性的来源，如不存在临床或方法学异质性，则采用随机效应模型进行合并分析并进行敏感性分析［7］。效应量合并：采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行分析。因临床总有效率为二分类变量故采用相对危险度（RR）进行分析。两者效应量均用95%CI表示，P≤0.05认为差异有统计学意义。经异质性检验提示无明显异质性时采用固定效应模型，否则采用随机效应模型进行分析。敏感性分析：将可能存在明显异质性的试验排除，将剩余的其他研究进行Meta分析，评价合并效应量及研究间异质性。若敏感性分析前后结果没有本质改变，说明Meta分析结果较为可信；若敏感性分析得到不同结果，提示存在与干预措施效果有关的、潜在的重要因素，故在解释结果和下结论时应非常慎重。发表偏倚分析：采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行分析。根据软件绘制的漏斗图的结果是否对称，分析研究纳入的文献是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 见图1。按检索词及检索时间范围检索“中国生物医学数据库”获得4038条题录、检索“中国知网”获得6148条题录、检索“万方数据库”获得4015条题录、检索“维普期刊数据库”获得3637条题录、检索PubMed数据库获得0条相关题录，检索五库共计获得17838条题录。经NoteExpress自动剃重、手动剔除重复发表文献、剔除非研究上消化道出血、剔除干预措施非泻心汤及泻心汤加减方、剔除非临床研究类文献后剩余130篇文献。以临床实验类型的不同进行分类并剔除病例对照及病例观察及干预措施不精确的文献后，最终纳入29篇文献，共3038例患者。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本情况 见表1。1）本系统评价纳入的29项临床实验中，仅有3项研究采用随机数字表法进行分组，其余26项研究均未明确说明随机的方法 。2）在对患者的可比性研究方面，有4项实验未进行说明，其余实验的患者基线水平均具有可比性。3）纳入的29个临床试验中都以临床总有效率为观察标准。4）纳入的研究中，有7项研究未明确汇报疗程，其余研究疗程最短3 d，最长为20 d。5）29项研究中仅1项研究进行了随访。6）针对研究中出现的不良反应，7项研究进行报告，其余22项均未汇报。7）在研究的干预措施方面，8项研究的实验组干预措施为单纯泻心汤加减，其余21项干预措施为泻心汤加减联合西药。故在其后的研究中分为“泻心汤对照西药组”和“泻心汤联合西药对照西药组”两组，分别进行评价。

2.3 纳入文献质量状况 见图2和图3。通过Cochrane风险偏倚评估工具评价纳入研究，可见纳入的文献在“随机序列的产生”这一项大部分研究都存在因文献随机序列汇报不清晰而引起的不明确的偏倚风险，这极大地影响了实验结果的客观性与可靠性；“分配隐藏”“参与者盲法”“评价者盲法”3个评价项目中都存在高偏倚风险，分析偏倚产生的原因为试验设计者在设计阶段出现纰漏或是限于客观条件而未能实施；在 “不完整结局数据”“选择性报道”“其他可能偏倚”3个项目中偏倚风险较低，说明患者的依从性较好，试验指标的记录也较客观。

表1 纳入研究的基本特征

图2 偏倚分析

图3 偏倚汇总分析

2.4 异质性检验 经先期异质性检验，“泻心汤加减对照西药组”存在中等异质性（I2=54%），故采用固定效应模型进行分析。“泻心汤加减联合西药对照西药组”存在较高异质性（I2=82%），故根据西药的种类进行分类，行亚组分析，并改用随机效应模型进行效应量合并分析。

2.5 “泻心汤加减组对照西药组”的临床总有效率分析 见图4。Meta分析结果显示该组8项研究在临床总有效率方面差异有统计学意义。［RR=1.12，95%CI（1.07，1.17）］，P<0.00001，实验组疗效优于对照组，即中药泻心汤加减治疗上消化道出血的疗效优于单纯西药。

图4 “泻心汤加减组对照西药组”的疗效Meta分析

2.6 “泻心汤加减联合西药组对照西药组”的临床总有效率分析 见图5。Meta分析结果显示该组21项研究在临床总有效率方面差异有统计学意义。［RR=1.18，95%CI（1.10，1.26）］，P<0.00001，试验组疗效优于对照组，即中药泻心汤加减联合西药治疗上消化道出血的疗效优于单纯西药。亚组分析结果显示：1）“泻心汤加减+人工合成生长抑素vs质子泵抑制剂+人工合成生长抑素组”在临床总有效率方面差异有统计学意义［RR=1.20，95%CI（1.04，1.38）］，P=0.01，试验组疗效优于对照组。2）“泻心汤加减+质子泵抑制剂vs H2受体阻滞剂+垂体后叶素组”在临床总有效率方面差异有统计学意义 ［RR=1.39，95%CI （1.20，1.62）］，P<0.0001，试验组疗效优于对照组。3）“泻心汤加减+质子泵抑制剂vs质子泵抑制剂组”在临床总有效率方面差异有统计学意义［RR=1.16，95%CI（1.01，1.32）］，P=0.03，试验组疗效优于对照组。

2.7 偏倚分析 见图6和图7。“泻心汤加减组对照西药组”8个试验较为分散，其标准误的倒数波动范围较大，且呈现左右的不对称性，说明“泻心汤加减对照西药组”的研究文献的存在发表偏倚。图7可见，“泻心汤加减联合西药对照西药组”21个试验其标准误的倒数波动范围较大，且呈现左右的不对称性，说明“泻心汤加减对照西药组”的研究文献的存在发表偏倚。

图5 “泻心汤加减联合西药组对照西药组”的疗效Meta分析

图6 “泻心汤加减对照西药组”的发表偏倚分析

图7 “泻心汤加减联合西药组对照西药组”的发表偏倚分析

2.8 病例脱落及不良反应 所有研究中仅蔡红旋［18］的研究报道了病例脱落，其研究共纳入病例64例，脱落病例3例，1例治疗第3日因査出早期胃癌转外科治疗，1例治疗第3日要求自动出院；1例在治疗第2天行内镜下止血治疗而剔除。29项研究中明确报告不良反应的有 7 项，其中曹长兰［16］、谢慧民［17］、杨俊波［19］3人进行的研究明确汇报了出现不良反应的情况，方猛［24］、蔡红旋［18］、谢建凤［13］、刘秋伟［32］4 人进行的研究中实验组与对照组均未出现不良反应。

2.9 病程、伦理审查及随访 所有研究中，仅谢慧民［17］进行的研究明确说明了随访情况。仅谢建凤［13］的研究汇报了伦理审查过程。29项研究中未明确汇报疗程者7 项［4-5，21，24，26，30-31］，疗程为 3 d 者 1 项［14］，疗程为 5 d 者5 项［15-18，22］，疗程 10 d 以上者 4 项［6，12-13，27］，其余研究疗程为7 d。

3 结 论

研究结果显示，整体上中药泻心汤加减在治疗上消化道出血的临床有效率方面较西药有显著优势，中药泻心汤联合西药在治疗上消化道出血的临床有效率方面较单纯应用西药也有显著优势。

具体应用的药物种类层面上，“泻心汤加减+人工合成生长抑素”与“质子泵抑制剂+人工合成生长抑素”相比、“泻心汤加减+质子泵抑制剂”与 “H2受体阻滞剂+垂体后叶素组”相比、“泻心汤加减+质子泵抑制剂”与“质子泵抑制剂组”相比在临床总有效率方面均有显著优势。但因原始文献的数量和质量因素，该结果仍须客观看待，并有待更多高质量的临床随机对照试验及大样本多中心对照试验进行验证。

从实验设计角度分析，纳入的研究存在较明显的缺陷，存在的问题主要有：干预措施的不精确、不一致；实验的随机序列产生、分配、实施盲法等环节未汇报；对疗程、随访、不良反应等情况的描述和分析较少；仅分析已发表的结果多数有利于实验组可能存在较明显的发表偏倚，此类问题影响了临床试验结果的客观性与可靠性，极大地制约了中医药现代化、标准化的发展，希望后续的研究者能够规避上述风险。

消化道出血在中医学理论体系当中可由许多因素引起，如《黄帝内经》中提到的饮食不节、劳力过度、气候变化、情志不调可导致便血或呕血；《伤寒杂病论》中记述了虚寒、热盛、湿热俱重可引起吐血或便血；《济生方》所认识到的火热熏灼，迫血妄行引起出血；《景岳全书》认为邪热迫血妄行是引起本病根本病机；《血证论》《张氏医通》《医宗金鉴》认为胃火亢盛是根本原因；面对临床上错综复杂的证型，所选取的治责治法从温阳、补虚、清热、除湿到活血止血、养血止血等等也不尽相同。如果不进行辨证，妄图以泻心汤一方治疗所有上消化道出血是不科学的。在研究中我们还发现，许多后世方在治疗上消化道出血的相关症状时也有不错效果，还需要对其进行进一步研究。

循证医学作为现代医学发展的潮流和重要方向之一，其本身的确具有一定的先进性，既为临床证据的生产者提供可依循的执行标准，又为循证证据的使用者提供不同层次、不同等级的可靠证据。然而其在中医学研究领域也存在一定的局限性，即中医药学广博而丰富的社会学属性、“天人一体”的整体观观念及“同病异治、异病同治”的多样性与复杂性等内涵，用现有的定性、定量研究方法还不足以完全地衡量和体现。希望广大临床医务工作者、科研人员，能够在循证医学“循证、用证”的研究理念的指导下，在牢固掌握中医学理论知识和技能的基础上，结合中医药学特色，打造一套适用于中医药学的研究方法 ，为中医药学的推广和进步做出贡献。