郝学志，王静，王琦，李伟功，程芳，李峻岭#

1国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科，北京100021

2北京市朝阳区三环肿瘤医院内科，北京100122

恶性肿瘤的治疗已经进入靶向治疗时代，抗血管生成治疗是该靶向治疗的主要组成部分。20世纪60年代，Folkman等[1]首先发现，如果将肿瘤细胞注射到分离的灌注器官，肿瘤细胞保持原来的大小；如果将肿瘤细胞移植到同基因活鼠身上，肿瘤血管会迅速生成并生长，证明肿瘤的生长依赖血管生成，阻断这一过程可能起到抗肿瘤的作用。后期研究进一步证实肿瘤的生长依赖新生血管[2]。因此，理论上阻断肿瘤的血管生成对治疗各种实体肿瘤均有效。

肿瘤血管生长过程涉及很多促血管生成的物质，包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、胎盘生长因子（placental growth factor，PLGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）和肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）[3]。其中，最主要且目前研究最多的是VEGF家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和PLGF-1、PLGF-2[4]。VEGF通过与其受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）结合促进细胞信号转导，VEGFR包括VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3，表达在淋巴及血管内皮细胞上，其中VEGFR2是肿瘤血管生成的主要调节因子，可与VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D结合[5]。目前针对抗肿瘤血管生成的药物有很多种，主要包括抗体类和小分子酪氨酸激酶抑制药两大类。前者包括bevacizumab（VEGF-A抗体）、ramucirumab（VEGFR抗体）、aflibercep（t诱饵受体，与VEGF-A和PLGF结合），后者包括sunitinib、sorafenib、pazopanib和vandetanib等。上述药物已在相关临床研究中证明具有抗肿瘤的效果。阿帕替尼是中国自主研制的小分子抗血管生成药物，它通过高度选择性抑制VEGFR2，阻断下游信号转导，抑制酪氨酸激酶的生成，从而抑制肿瘤组织新血管的生成，最终达到治疗肿瘤的目的。……