653100云南中医学院第四附属医院(玉溪市中医医院)

糖尿病周围神经病变(DPN)常见于糖尿病慢性并发症，发生率高达60%～90%，致残、致死率较高，防治DPN对于改善患者生存质量意义重大[1]。当前治疗DPN的主要作用机理是抗氧化应激，但单一应用纯西药治疗仍不能达到理想效果。我们采用血塞通联合α-硫辛酸、甲钴胺治疗DPN，观察治疗前后神经传导速度的变化情况及血清同型半胱氨酸(Hcy)、血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平变化，探讨其与DPN相关性，为临床实践提供理论依据。

资料与方法

2016年1月-2018年3月收治DPN患者80例，2型糖尿病及DPN诊断符合WHO 1999年有关糖尿病的诊断标准。患者均签署知情同意书，应用随机法进行编组，分成治疗组和对照组。治疗组40例，男20例，女20例；年龄42～85岁，平均(60.35±12.25)岁；BMI(23.53±2.65)kg/m2。对照组40例，男25例，女15例；年龄39～80岁，平均(57.88±12.2)岁；BMI(25±4.08)kg/m2。两组性别、年龄、BMI等资料比较，差异无统计学意义，具有可比性。

DPN的诊断包括：①感觉异常：肢体远端可出现对称性麻木感、烧灼感或冰凉感或者针刺样疼痛；②检测痛觉、压力觉或运动觉任一种异常；③肢体神经电图检查神经传导速度减慢。

排除标准：①合并有严重心、肝、肾功能异常者；②合并出血性疾病或有出血倾向者；③其他原因引起周围神经病变。

方法：①入组的患者进行健康宣教，在控制饮食、合理运动的基础上给予个体化的降糖方案，将空腹血糖控制在7.0 mmol/L以下，餐后2 h血糖控制在10.0 mmol/L以下。治疗组给予注射用血塞通400 mg，α-硫辛酸600 mg分别加入盐水静脉滴注，甲钴胺500 μg静脉注射，1次/d，连续治疗3周。对照组给予α-硫辛酸600 mg静脉滴注，甲钴胺500 μg静脉注射，1次/d，疗程3周。②神经电图检测：采用上海众任电子仪器有限公司生产的型号为“ZET-100”数字式心脑肌电图仪检测运动神经传导速度(MNCV)及感觉神经传导速度(SNCV)，治疗前后各检测1次，均由我科神经电图检测师完成。③血清Hcy、hs-CRP水平的检测：治疗前及疗程结束后采患者空腹静脉血对两组患者均进行血清Hcy和hs-CRP的检测。于晨起空腹(全部研究对象均空腹10～12 h)肘静脉采血4 mL，在室温20～22℃的条件下，离心3 000转/min，离心10 min，Hcy采用罗氏诊断产品(上海)有限公司提供的试剂盒(酶比色法)，hs-CRP采用罗氏诊断产品(上海)有限公司提供的试剂盒(胶乳法)，两者由我院检验科[应用ImxAnalizer全自动生化分析仪(美国 Abbott公司)]完成检测。

表1 两组治疗前后神经传导速度变化情况比较(±s，m/s)

表1 两组治疗前后神经传导速度变化情况比较(±s，m/s)

神经传导速度 治疗组 t/P 对照组 t/P治疗前 治疗后 治疗前 治疗后SCV 左侧正中神经 47.05±7.36 53.33±3.51 -5.931/＜0.001 46.45±4.4 48.55±4.04 -2.565/＜0.05右侧正中神经 46.78±7.21 54.7±3.76 -8.229/＜0.001 46.83±4.44 46.73±6.66 -2.657/＜0.05左侧腓肠神经 35.73±6.21 42±5.56 -5.633/＜0.001 35.6±3.99 37.63±5.3 -2.784/＜0.05右侧腓肠神经 35.53±5.8 43.55±6.83 -9.433/＜0.001 35.78±3.89 37.48±4.61 -3.051/＜0.05 MCV 左侧正中神经 46.93±4.43 54.25±4.23 -8.712/＜0.001 47.23±3.13 48.23±3.15 -2.815/＜0.05右侧正中神经 46.6±4.27 54.3±3.28 -9.939/＜0.001 46.7±2.86 47.88±3.6 -2.842/＜0.05左侧腓总神经 36.8±3.57 42.65±3.03 -9.055/＜0.001 35.78±2.7 36.83±3.15 -2.935/＜0.05右侧腓总神经 37±4.86 43.68±3.53 -8.965/＜0.001 36.33±2.29 37.45±3.84 -2.789/＜0.05

表2 两组治疗前后血清hs-CRP、Hcy水平比较(±s)

表2 两组治疗前后血清hs-CRP、Hcy水平比较(±s)

注：与本组治疗前比较，⋆P＜0.001；与对照组治疗后比较，△P＜0.001。

组别 hs-CRP Hcy t P治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组 6.85±6.78 1.78±1.39⋆△ 15.08±9.08⋆△ 6.6±3.3※ 16.186 ＜0.001对照组 6.38±4.75 3.6±1.72⋆ 13.9±4.27⋆ 12.5±5.91※ 9.401 ＜0.001

统计学方法：采用SPSS 18.0分析，计量资料采用(±s)表示，采用t检验；计数资料采用%表示，采用χ2检验。P＜0.05差异有统计学意义。

结 果

两组神经传导速度比较：两组神经传导速度与本组治疗前比较，差异有统计学意义(P＜0.05，P＜0.001)。经成组t检验，两组治疗后肢体神经传导速度组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)。结果表明，两组治疗后肢体感觉及运动神经传导速度均有所增加，但治疗组提高神经传导速度方面优于对照组，见表1。

两组血清hs-CRP、Hcy水平变化比较：两组血清hs-CRP、Hcy水平经配对t检验，治疗组及对照组与本组治疗前后比较差异有统计学意义(P＜0.001)。经成组t检验，两组治疗后血清hs-CRP、Hcy组间比较差异有统计学意义(P＜0.01)。结果表明，两组患者治疗后血清hs-CRP、Hcy均降低，但治疗组对血清hs-CRP、Hcy的降低优于对照组，见表2。

讨 论

DPN的发病机制很多，诸如代谢学说，其中山梨醇代谢通路异常最为突出，另外还有脂代谢异常、蛋白质糖基化、神经生长因子(NGF)的作用等血管学说，主要包括血管活性因子的作用、氧化低密度脂蛋白(OXLDL)的作用，以及氧自由基损伤学说导致的血液流变学异常等。以上机制均不能完全阐述DPN的发表机理，更深层次的研究发现DPN发生发展的始动因素和共同环节可能与氧化应激有关。近10年来氧化应激损伤在DPN发病机制中所起到的关键作用已得到广泛认同，氧化应激是联系各学说的纽带、不同病理环节的共同土壤[2]。中医认为DPN属于“消渴病痹证”，主要病因为消渴，日久导致气血运行不畅而出现血瘀阻络，与西药学上的“微循环障碍”相类似，病变累及筋脉肢体，以“麻、凉、痛、痿”为主要临床特征。因此根据中医辨证，DPN属血瘀阻络，在临床中主要应用益气活血通络法，类似与西医学的抑制血小板聚集、黏附、防止炎性介子反应、抗氧化应激的作用机理。目前临床上除了应用硫辛酸和甲钴胺(口服或静脉给药)单药治疗或两药联合治疗DPN的报道，同时也出现了大量的中药及中西药联合治疗DPN的临床研究。有数据表明临床上应用灯盏花素注射液[3]、川芎嗪注射液[4]、木丹颗粒等药物可提高肢体神经传导速度，使DPN患者症状及体征得到显著改善。但不同研究的病例选择、疗程并不一致，疗效评估指标亦不完全相同，其疗效及相关机制需要进一步验证分析。

本研究结果显示两组均可升高肢体神经传导速度，但治疗组情况明显优于对照组(P＜0.001)，表明应用具有活血化瘀通络的中药注射剂及使用抗氧化应激、营养两种不同靶点作用的药物连续3周治疗后，疗效明显优于使用α-硫辛酸、甲钴胺组。根据血塞通治疗DPN疗效的Meta分析显示其对DPN有治疗作用。血塞通的功效为活血化瘀通络，其主要有效成分是从中药三七中提取的三七总皂苷，它能阻断钙离子通道，使血液高黏度降低、抑制炎性反应、有效清除氧自由基，解除血管平滑肌的痉挛，从而改善微循环，增加组织供血供氧，有利于周围神经病变的恢复，以达到营养神经、消除症状的目的。α-硫辛酸是作为丙酮酸复合体的辅助因子，有清除氧自由基之功效，维持神经内膜血流和神经传导速度是一种功能较强的抗氧化剂。甲钴胺是目前公认的神经营养剂，是活性维生素B12的衍生物，能恢复乙酰胆碱活性，修复病变的神经细胞，从而改善神经传导速度及功能，治疗期间患者未出现明显不良反应。

Hcy是蛋氨酸去甲基化后形成的一种含硫氨基酸，研究发现在心脑及外周血管疾病、慢性肾功能不全、痛风等疾病的患者中能检测到高水平的Hcy，认为高Hcy参与促氧化应激及神经细胞毒性作用。因此可以认为高Hcy水平与血管内皮细胞受损和糖脂代谢紊乱相关联，这也是DPN的致病机制。据有关研究表明，DPN患者血清Hcy、hs-CRP水平均较健康者异常升高[5]。有文献报道高Hcy水平与DPN发生有关，是DPN的独立危险因素，但相关研究不多，需大量研究证实。本研究结果表明，两组患者治疗后Hcy水平较治疗前均有下降，但血塞通联合α-硫辛酸、甲钴胺治疗组Hcy水平较对照组明显下降，差异具有统计学意义。因此认为血清Hcy水平升高在DPN发生和发展中发挥重要作用。

血清hs-CRP水平与心脑血管疾病的发生、严重程度及预后密切相关，可作为心血管事件较强的预测因子之一。大量文献报道其也可作为糖尿病血管病变的敏感指标[6]，但能否作为DPN的疗效观察指标尚不确定。血清hs-CRP水平在健康者较低，而在DPN者中检测水平较高，因此可作为DPN发生、发展过程中一种急性期异常升高的敏感指标，尤其在感染、补体和细胞凋亡调节、血管损伤中均有重要参与作用。大量文献报道，DPN周围血管病变的慢性炎性反应，致使血管平滑肌细胞受刺激造成局部增生和损害，影响血管内皮黏附性和通透性，诱导产生活性因子和生长因子，加重血管和周围神经损伤[7]，所以当采用神经电生理检测系统对肢体神经(MCV、SCV)进行水平检测，发现DPN患者肢体神经(MCV、SCV)水平变化且与血清hs-CRP水平均存在明显负相关[8]，并且血清hs-CRP和周围神经损伤严重程度明显有关。本研究结果表明，两组患者治疗后hs-CRP水平较治疗前均有下降，但血塞通联合α-硫辛酸、甲钴胺治疗组hs-CRP水平较对照组明显下降，差异有统计学意义。

综上所述，血塞通联合α-硫辛酸、甲钴胺治疗DPN，能综合中西药之长处，通过抗氧化应激、神经营养、减轻血管内皮炎症损伤等多重机制，明显改善患者临床症状，提高DPN疗效，值得临床推广应用。