郑晓晨 宋成利

摘要：分子诊断试剂是一种特殊的医疗器械，目前大多生产企业对产品研发阶段的风险重视程度不够，很可能导致较为严重的医疗事故。因此必须加强对分子诊断试剂研发过程中的风险管理。本文运用风险管理的方法，通过产品研发过程及研发工作分解情况，对分子诊断试剂产品研发工作各阶段的风险因素进行分析，将产品研发过程可能面临的风险汇总分类并以此为依据制定相应的风险管理措施。最后根据分析结果采取风险控制措施实施并完成剩余风险的评估。最后实现对分子诊断试剂研发过程的有效质量风险管理，提高企业风险管理水平。

关键词：分子诊断试剂;风险管理;医疗器械

一、研究背景和意义

体外诊断试剂是检测患者是否患病和病情程度的基本工具，在疾病预防、临床诊断、治疗后疗效评价和不良反应监测等方面发挥着不可替代的作用，因此诊断试剂的质量，包括灵敏度、特异性、准确性和稳定性方面对保障人民群众的安全健康至关重要。另外，随着现在医学科技的进步，对于医学检验的要求越来越精确量化，从而对诊断试剂的质量提出了更高的要求，其质量风险，无论假阳性或假阴性结果，或对使用者的生物传染性等风险均应在研发及生产过程中进行认真的分析、评估和管理。

医疗器械作为预防、诊断、治疗、康复人体疾患的特殊产品，可能造成对人体健康损害、生命损害的风险，在正常状态下的安全性问题是极其复杂的，产品标准也不可能全部包容。而分子诊断试剂是一种特殊的医疗器械，多用于人类基因检测、致病性病原体核酸检测、治疗药物作用靶点检测或肿瘤标志物检测等，其管理介于药品和医疗器械之间，与生物医药行业具备非常相似的特点：技术含量高、生命周期及开发周期长、产品评审环节多、单位用量少、溯源性强、安全性有效性要求高、质量要求严格、产品所遵循的技术标准和法律法规要求高以及品种较多等。分子诊断试剂具有原料、工艺上的特殊性，用传统诊断试剂质量管理方法，常出现管理与原料或工艺不能完全匹配的现象，同时分子诊断试剂的国家监管相对比较薄弱，企业风险管理的水平也参差不齐，因此给分子诊断试剂的产品管理带来潜在的风险，这也给分子诊断试剂的风险管理提出了更高的要求。根据《体外诊断试剂注册管理办法》中根据产品风险高低的程度，将该类试剂划分为第三类体外诊断试剂，属于风险较高的体外诊断试剂[1]。另外，国家食品药品监督管理总局于2014年12月29日发布了《医疗器械生产质量管理规范》，规范中在第一章就强调“企业应当将风险管理贯穿于设计开发、生产、销售和售后服务等全过程，所采取的措施应当与产品存在的风险相适应。”[2]可见风险管理在分子诊断试剂研发过程中的重要性，也由此表明了风险管理活动不仅仅是对生产企业自我控制的要求，更是主管当局监管的强制性要求。

产品的质量源于设计，对分子诊断试剂的研发实施风险管理就是用科学的方法和管理经验对产品的安全性、有效性进行全过程的管理，风险管理强调的是前瞻性的预防行为以及对问题根本原因的调查和持续改进，从而保证决策的恰当性与有效性，避免盲目性。采用质量风险管理的方法除了可以有效地提高产品质量，保障病患的检测结果准确性，另外对于监管部门和生产企业来说都是很有意义的。所以生产企业作为产品的源头，更应该将产品的风险控制到更低，以减少病患所承担的风险。

二、分子诊断试剂产品的风险管理现状

风险是指损害发生概率与该损害严重程度的结合[3]，风险管理是用于风险分析、评价、控制和监视工作的管理方针、程序及其实践的系统运用。分子诊断试剂在研发过程中的风险管理，首先根据产品自身的特点和预期用途，识别相关危害、危害处境或风险事件，然后对每种风险进行评价，当风险被评价不能接受的时候则应制定措施降低或控制风险，完成控制后要继续重复评价危害或者损害的剩余风险，不断重复进行这种评价以及必要的控制，直至认为所有风险可接受为止。

与其他生物医药相比，分子诊断试剂具有开发周期短，产品上市快的特点，而每年又有众多的新兴小企业加入到这一行业领域，但这一类企业领导及研发人员对于风险管理并不重视，普遍存在一些问题，比如：企业风险管理职责不清，风险管理意识薄弱，风险分析不到位、风险排查不充分，风险防范措施不得当，这一系列问题也对产品上市后产生更大的风险。

在国家政策方面，《医疗器械-风险管理对医疗器械的应用》虽然对于诊断试剂的风险管理进行了研究，但其对于体外诊断试剂还仅仅体现在安全有效上，风险评价也只是采用定性评价的方法，并未对试剂产品的研发活动进行研究与应用。由于分子诊断试剂不直接接触患者，其风险远低于药品、生物制品和体内医疗器械，因此长期以来，我国对该类产品的风险管理要求较低。从我国体外诊断试剂质量管理体系考核实施以来，根据国家药监局药品認证中心组织的质量管理体系考核中发现问题的统计分析结果[4]，大部分诊断试剂生产企业的质量管理体系中较薄弱的环节就是风险管理，主要问题表现在未对产品及产品实现和使用过程中的风险进行有效分析并做出控制措施;产品风险分析内容不齐全;起不到风险分析的应有效果[5]。虽然目前国内绝大多数实施风险管理的企业都是按照风险管理基本流程进行的，但真正满足流程要求的风险管理活动并不多，很多企业的风险管理活动结果也就是在产品注册或体系认证时准备一份风险管理报告[6]。

目前分子诊断试剂的风险管理大多偏重生产，检验，销售等环节，对研发阶段的风险重视程度不够。但质量源于设计，后续的许多风险往往是前面设计未能全面考虑诊断试剂全生命周期的风险所致。所以常常顾此失彼。后面即使识别出风验，由于工艺已经定型，调整不易，给风险控制带来很大的困难。研发过程中的风险管理显得尤为重要。

三、分子诊断试剂研发过程中的风险管理

（一）分子诊断试剂的研发过程

分子诊断试剂的研发涉及到多个阶段，多个方面，在产品研制过程中，各阶段都存在风险，且这些风险也涉及到不同的部门，在研发阶段实施风险管理的目的，是为了能全面有效地识别风险因素，对潜在的风险进行分析和预判，提出降低风险的控制措施，以确保产品研发的风险趋向最低。

（二）分子诊断试剂产品的研发工作分解

分子诊断试剂的研发涉及了多个学科，包括化学、生物学、免疫学和分子生物学等，学科之间不断交叉，研发过程各阶段都存在风险，在控制风险的同时，又不断引入新的风险，种种因素都给研发的风险识别造成了极大地障碍。针对分子诊断试剂的特点，通过对研发项目进行工作分解，细化实验研发工作，可以从不同的角度，不同阶段，明确风险的来源[7]。

我们将分子诊断试剂的研发工作分解成以下几步：资料调研→方法学建立（如：PCR荧光法、基因芯片法及检测仪器等）→ 对照试剂的选择（知名度、方法、性能指标等）→标准品的确定→原料的购买及其质量控制→产品工艺初步确定（a.反应体系的确定、缓冲液的种类、离子浓度、pH等;b.酶的工艺;c.样本处理系统的确认;d.对照品的组成等）→标准品实验→产品工艺改进→性能测试（准确度、灵敏度、精密度、线性、相关性、检测范围等等）→稳定性研究→参考值确定→试生产→注册检测→临床试验产品注册

（三）风险管理过程

风险管理的常见流程是：风险识别、风险评价、风险控制，这三部分形成一个有机整体贯穿于风险管理的全过程。分子诊断试剂研发过程中的风险管理不外乎也将从这几个部分着手进行。

由于新产品开发的风险管理是一种综合新的管理活动，是一个复杂的、动态的系统工程，涉及到不同层次的多个部门，多个环节，研发项目的每一阶段都需要各个部门的共同协作，因此首先要在研发中确立风险管理小组，各部门广泛参与，结合项目的实际情况开展工作。

风险管理小组通过产品研发过程及研发工作分解情况，对产品研发工作各阶段的风险因素采用头脑风暴法进行分析，形成风险因素表，将已经存在的和可能存在的潜在风险因素列出来，确定所有的风险事件并初步估计其结果。

1.风险识别。风险识别是指风险管理人员在收集资料和调查研究之后，运用各种方法（如头脑风暴法、历史数据法、故障树分析法、工作分解结构法等）对尚未发生的潜在风险以及客观存在的各种风险按照风险产生的原因、表现形式和预期后果进行定义、系统归类和全面识别。将风险因素表中列出的各种风险进行分类、分级，明确风险的性质。然后再结合整个产品研发流程去识别可能存在的主要风险源，将产品研发可能面临的风险汇总，并按照类别、等级排列。风险识别工作对所有的风险进行清晰地分类，将便于采取不同的分析方法做评估，并以此为依据制定相应的风险管理措施。

2.风险评价。在分子诊断试剂研发过程风险评价时，从之前识别出的危害入手，分析出可能的损害，再分析每种损害的严重度和发生可能性，对可能发生的风险采用层次分析法得出量化数据，最后将风险接受准则与结果相比较，了解风险水平的高低，直观的对各项目风险等级进行排序，准确判断出各风险源对风险的影响程度。在这一阶段进行风险全面影响的评价，通过评价将不确定性与可能结果的危害严重度结合起来。通过与接受准则的比较了解该风险是否可接受。

该过程的重点在于损害严重度、发生可能性数据的获得，以及风险接受准则的制定。可以考虑采用过程FMEA和设计FMEA进行风险分析，识别危害和可能造成的损害，估计风险，确定可接受标准，采取风险控制措施。

3.风险控制。针对分子诊断试剂产品研发过程的具体风险内容，针对风险的特点及原因具体分析，根据各风险因素的评价结果及对于不同层次的风险的归类对于不同层次的风险将给予不同程度的关注和应对措施（风险控制的方法[8]主要有：風险回避、风险降低、风险转移、风险自留）。将风险进行细化，并将其分到研发项目的各个阶段中，主要从具体的风险因素着手将其进行有针对性的应对措施和处理方法。我们可以从性能、使用、过程几个方面采取控制措施，降低产品研发的风险。

（1）性能控制措施。分子诊断试剂的性能主要体现在灵敏度、特异性、精密度、线性、准确性等，对于产品性能方面的设计风险，可以考虑通过对原料的检验、临床试验、稳定性测试等方法来了解产品在同类试剂中的性能情况，降低风险。

（2）使用控制措施。分子诊断试剂的使用一般包括样品处理、试剂准备、实验操作及结果判断，可以通过简化步骤、规范产品使用说明书、完善包装设计、结果分析出错报警等方面来避免产品使用时差错的产生，降低风险。

（3）过程控制措施。诊断试剂的产品实现过程包括生产过程、检验过程、仓储过程，甚至包括运输过程。这个过程是风险集中的阶段，非常复杂。我们可以考虑通过简化操作步骤、放宽工艺参数、产品工艺验证、适当的检验程序设计来进行风险控制。

4.剩余风险。在采取了风险控制措施后仍会有残留下部分风险，这被称之为剩余风险。剩余风险可采取与风险相同的方法进行评估分析，如剩余风险复核接受准则的要求，则可接受，反之继续采取进一步的风险措施将其降低。

当一系列风险控制措施实施并完成剩余风险的评估后，还要对这些措施进行评审及验证，确认这些措施能有效地降低产品研发过程的风险且没有引入其他危害，根据风险接受准则评估所有的风险均可被接受，受益能超过风险，至此，这个研发阶段的风险分析和评估工作完成。

四、总结

分子诊断试剂研发是一项高风险的项目，诊断试剂从原料研究、工艺研究、性能评估、中试生产、稳定性试验、临床考核及注册申报等一系列的过程都具有各种各样的风险，其风险主要分为内部风险和外部风险，内部风险来源于项目方案设计、验证、实验、临床等环节，外部风险主要包括政治、经济、法律法规对项目研发的影响。对这一高风险型项目，需要进行全面的风险管理，对其全过程进行风险识别、风险分析并找出应对方案采取风险控制措施，实现对分子诊断试剂研发过程的有效质量风险管理。另外，我们需要强化企业是风险管理的主要责任人意识，建立健全组织机构，树立企业风险管理意识，提高风险管理人员的专业素质，强化风险分析和风险排查，建立行之有效的风险防范措施，通过有效的风险管理可以有效提高项目管理水平，有利于分子诊断试剂企业对产品研发的控制和管理，为新产品研发项目的顺利完成提供重要保证。只有提高相关分子诊断试剂生产企业对风险管理重要性的认识，对产品的研发实施完善的管理机制，分析和预测项目各阶段潜在的风险并制定控制措施，以降低风险影响，安全有效的应用于临床诊断，真正建立科学的风险管理过程，才能从源头上保障了公众用械安全有效，有利于正确规范新产品的研发过程，最终为企业发展扫清障碍，开辟更宽更广的市场，为企业创造更多的利润。

风险管理是一个持续动态的闭环管理系统，在对分子诊断试剂研发过程进行风险管理符合企业发展的需要，对于研发过程的风险管理和分析充分且细化，避免对于项目风险管理的形式主义。只有对分子诊断试剂研发过程实施风险管理，才知道风险的大小，并根据法律法规要求、市场需求、设计开发周期费用等，对风险进行人为控制，才能确定试剂对预期用途的适宜性及产品对病人的预期目的能否达到，最终为企业带来投资利益回报。

参考文献：

[1]体外诊断试剂注册管理办法，国家食品药品监督管理总局令第5号，2014.07.30

[2]医疗器械生产质量管理规范，国家食品药品监督管理总局，2014.12.29

[3]国家食品药品监督管理局 中华人民共和国医药行业标准：医疗器械 风险管理对医疗器械的应用【s】北京：中国标准出版社，2008：3

[4]田少雷 对我国体外诊断试剂质量管理体系考核中发现问题的统计分析，中国医疗器械信息，2012：36（6）：433-437

[5]田少雷 我国体外诊断试剂生产质量管理体系常见问题评述，中国医疗器械信息，2012，（9）：8-14

[6]李非，医疗器械生产企业风险管理水平的影响因素研究及对策， 中国医疗器械信息，2010，16（4）：74-77

[7]AS/NZS 3931，Risk analysis of technological system-sapplication guide【s】，Austlalis：Homebush，NSW，1995

[8]吴红艳，冯国忠，新药研发过程中的风险管理【J】，上海医药，2007，28（12）：541-542

作者简介：郑晓晨，女，生物医学工程-医疗器械管理。