扈杨 左丽君 连腾宏 余舒扬 王方 余秋瑾 王瑞丹 张巍

睡眠障碍是帕金森病(Parkinson disease，PD)患者常见的临床症状，其中快速眼动(rapid eye movement，REM)期睡眠行为障碍(REM sleep behavior disorder，RBD)是在REM期出现与梦境相关的复杂运动行为，易导致患者或睡伴受伤，严重影响患者及家属的睡眠及生活质量。正常情况下，REM睡眠期全身肌肉张力降低，而RBD患者在REM睡眠期出现面部及四肢肌肉肌张力间歇性升高，表现为面部及四肢肌肉发作性的活动。视频多导睡眠图(video-polysomnography，v-PSG)通过监测脑电图、眼动电图、下颏肌电图、腿动及同步红外线录像记录被检查者的行为动作，可对PD患者的睡眠结构、睡眠效率及醒觉指数等客观指标进行分析，且可对某些仅通过病史无法确诊的情况进行确诊，如RBD、周期性腿动(periodic limb movement disorder，PLMD)及睡眠期癫痫发作等[1]。

既往研究报道，PD患者睡眠效率明显下降，睡眠低通气指数升高，PLMD发生率升高[2]。在特发性RBD(idiopathic RBD，iRBD)患者中，其1期睡眠增多，慢波睡眠减少，PLMD升高[3]。无论PD患者还是iRBD患者，其睡眠相关指标均发生改变，导致患者睡眠结构紊乱，睡眠效率下降，睡眠质量降低，进而影响患者的日间功能。

RBD是PD常见的非运动症状(NMS)之一，通过量表筛查和v-PSG监测发现PD患者RBD的发生率可达15%～46%[4]。然而，目前对于伴有RBD的PD患者进行v-PSG研究较少，所得结论尚不统一，缺乏较完整的横断面研究。本研究采用v-PSG对PD患者的睡眠进行监测，观察了PD-RBD患者v-PSG的特点，旨在全面、客观了解患者的睡眠指标，为进一步治疗PD患者的睡眠障碍、改善其生活质量提供依据。

1 对象和方法

1.1对象连续收集2013—2015年就诊于北京天坛医院的PD患者42例，诊断符合1992年英国PD脑库原发性PD的诊断标准。按v-PSG的睡眠分期标准[5]将PD患者睡眠分为NREM期和REM期，其中NREM睡眠期又分为1、2、3、4期睡眠。参照睡眠障碍国际分类第2版(International Classification of Sleep Disorders second edition，ICSD-2)中RBD的诊断标准[6]，将PD患者分为PD不伴RBD(PD-NRBD)组和PD伴RBD(PD-RBD)组。本研究通过首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会审批，所有入组者或家属均签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1 临床资料收集：由一名对v-PSG结果不知情的医生询问患者病史，并采用RBD筛查量表(RBD screening questionnaire，RBDSQ)对患者进行评价。收集人口学资料，评价疾病分期、运动症状严重程度、NMS个数、临床类型及用药情况。(1)一般资料包括性别、年龄、起病年龄、病程等；(2)计算左旋多巴等效剂量(levodopa equivalent daily doses，LEDD)：LEDD=左旋多巴标准片×1+左旋多巴控释片×0.75+(左旋多巴标准片×1+左旋多巴控释片×0.75)×0.25(同时服用恩他卡朋片)+吡贝地尔缓释片×1+盐酸普拉克索片×100+盐酸司来吉兰片×10。(3)采用Hoehn-Yahr(H-Y)分级评价疾病程度。(4)采用统一帕金森病评价量表第3部分(UPDRS Ⅲ)和H-Y分期于“关期”评价患者的运动功能。(5)根据Schrag临床分型方法[7]将PD患者分为震颤型、强直-运动迟缓型和混合型。(6)采用非运动症状问卷(non-motor symptom quest，NMSQ)对NMS进行筛查，统计患者NMS的总个数以及运动症状期前、期后NMS的个数。

1.2.2 v-PSG监测：受试者睡眠监测前l周停用兴奋、催眠类药物，所有受试者未服用氯硝西泮、松果体素等治疗。患者按平时睡眠时间提前1 h进入睡眠监测室，由睡眠脑电专科护士及技师向患者进行检查前宣教，熟悉睡眠监测环境、检查目的和方法，解除患者紧张的心理。 采用日本光电多导睡眠图仪(型号 1518K，NIHON KOHDEN)收集及评价PD患者总睡眠时间、睡眠效率、入睡潜伏期、REM睡眠潜伏期、觉醒指数、低通气指数、周期性腿动指数。

1.3统计学处理采用SPSS 20.0软件进行统计处理，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)表示，采用非参数检验；计数资料采用卡方检验；PD-RBD组各睡眠参数与人口学特征、疾病分期、运动症状严重程度及NMS个数进行Spearman相关性分析。以P< 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1临床特征42例PD患者中，PD-RBD组16例(38.10%)，平均RBDSQ评分(8.23±1.89)分，其中11例RBD发生于PD运动症状之前，占PD-RBD组的68.75%；PD-NRBD组26例(61.90%)，平均RBDSQ评分(2.21±1.33)分。

PD-RBD患者病程更长，H-Y分期和UPDRS Ⅲ评分更高，强直-运动迟缓类型患者和NMS总数更多(表1)。

2.2两组v-PSG参数比较与PD-NRBD组比较，PD-RBD组睡眠效率降低，1期睡眠时间及1期睡眠百分比升高，微觉醒指数增高，REM期低通气指数降低，PLMD指数升高(表2)。

2.3相关性分析PD-RBD组总睡眠时间与年龄、病程、H-Y分期以及UPDRS Ⅲ评分呈负相关；睡眠效率与年龄、病程、UPDRS Ⅲ评分及NMS总个数呈负相关；1期睡眠时间与H-Y分期分期呈正相关；觉醒次数与年龄和H-Y分期分期呈正相关；微觉醒指数分别于H-Y分期和UPDRS Ⅲ评分呈正相关；周期性腿动指数与病程、UPDRS Ⅲ评分及NMS总个数呈正相关(表3)。

3 讨论

睡眠障碍是PD患者最常见的NMS之一，Sixel-Doring等[8]研究发现，PD合并RBD患者较未合并RBD患者的睡眠效率低、REM睡眠期比例高、PLMD指数高。然而，本研究发现，PD-RBD患者REM睡眠期的时间及比例并无统计学变化，但1期睡眠时间及比例明显增高，这与既往研究结果不完全一致，其原因可能与本研究入组PD患者多处于疾病早期有关。

表1 两组患者临床特征比较

注：PD-NRBD：帕金森病不伴快速眼动期睡眠行为障碍，表2同；PD-RBD：帕金森病伴快速眼动期睡眠行为障碍，表2、3同。H-Y：Hoehn-Yahr分级，UPDRS Ⅲ：统一帕金森病评价量表第3部分，NMS：非运动症状；表3同。LEDD：左旋多巴等效剂量。MS：运动症状。a数据以中位数(四分位数间距)表示，表2同；与PD-NRBD组比较，bP<0.05，cP<0.01

表2 两组患者v-PSG监测结果比较

注：v-PSG：视频多导睡眠图，REM，快眼动；PLMD：周期性腿动；表3同。与PD-NRBD组比较，bP<0.05，cP<0.01

表3 PD-RBD组v-PSG睡眠指标与各临床特征相关性分析的r值

注：aP<0.05

目前，生理学研究已经明确5-羟色胺、去甲肾上腺素和乙酰胆碱三种神经递质具有交互作用，并维持一种动态平衡，形成正常觉醒与睡眠、NREM与REM睡眠的周期性变化[9]。文献报道显示，小剂量左旋多巴可作用于突触后膜D2受体，使慢波睡眠及REM睡眠增加而改善睡眠[10]；而大剂量左旋多巴作用于突触后膜D1受体，抑制REM睡眠而诱导觉醒[11]；多巴胺受体激动剂可使1期持续时间及觉醒时间增加[12]。本研究结果显示，PD-RBD患者1期睡眠时间及比例明显增高，相关性分析显示随疾病进展，1期睡眠时间逐渐增多，提示PD-RBD患者脑内多个核团受损，导致神经递质失衡，致使生理性睡眠-觉醒节律遭到破坏，影响睡眠结构，引起浅睡眠增多，进而降低了睡眠效率和睡眠质量。

本研究亦发现，PD-RBD患者觉醒指数明显升高，患者觉醒指数随病情进展而升高。PD-RBD患者夜间噩梦、喊叫及肢体活动导致夜间觉醒增多；PD-RBD患者病程长、运动症状及NMS加重，中枢神经系统神经元变性及睡眠-觉醒周期调节受影响等导致患者频繁觉醒；PD-RBD患者自主神经动能障碍明显，排尿困难、夜尿增多及焦虑、抑郁情绪加重也导致觉醒增加[13]；同时，PD-RBD患者睡眠结构紊乱、浅睡眠及PLMD增加，进一步导致觉醒增加，患者睡眠结构呈片断化，影响了睡眠效率，降低了总睡眠时间，进而导致日间过度思睡。

PD-RBD患者的REM睡眠期低通气指数明显降低，提示RBD可能是PD患者发生睡眠低通气的保护因素，其中RBD患者在REM睡眠期的肌电活动增加是其主要的理论依据。研究发现，从清醒期到NREM睡眠期、再到REM睡眠期，正常人的气道张力逐渐下降，因此，睡眠呼吸暂停等呼吸事件最常发生于REM睡眠期，并且REM睡眠期缺氧症状最为严重[14-16]。RBD是患者REM睡眠期肌张力增高从而导致肌电振幅持续或间歇增高，因此RBD患者通过增加REM睡眠期的肌电活动从而减少睡眠低通气、睡眠呼吸暂停等夜间缺氧的发生。

PLMD是在睡眠过程中出现的周期性的、反复发作的、高度刻板的肢体运动，以下肢多见，每个发作周期持续数分钟到数小时。PLMD在PD患者中较多见，可单独存在或与不宁腿综合征共同伴发。Happe等[17]通过单光子发射计算机断层扫描仪发现PD患者PLMD频率的增加与多巴胺能神经元的变性丢失呈正相关。Fantinin等[18]研究发现，70% RBD患者的周期性肢体活动>10次/h，且可频繁地出现在REM睡眠期。本研究发现，PD伴RBD患者PLMD指数明显升高，提示PD伴RBD患者PLMD更重，其原因可能是RBD与PLMD存在共同的病理生理学基础——多巴胺能神经元变性。进一步相关性分析显示，随病程的进展及运动症状的加重，PD-RBD患者PLMD指数进一步升高，支持了上述观点。

综上所述，本研究结果显示，PD患者RBD的发生率为38.10%，PD-RBD患者RBD发生于运动症状之前占68.75%，RBD是PD的前驱症状之一。PD-RBD患者浅睡眠的时间及比率明显升高，微觉醒指数及PLMD指数明显升高，导致患者睡眠效率明显降低；PD-RBD患者REM期低通气指数明显降低，RBD可能是PD患者睡眠期低通气的保护因素。PD-RBD患者随着年龄增大、病程延长以及运动症状及NMS的加重，其总睡眠时间明显减少，睡眠结构发生明显改变，浅睡眠增多，睡眠效率明显降低，觉醒以及PLMD明显增多。