马 琳，张 淼，张 巧，彭年春，胡 颖，时立新

(贵州医科大学附属医院内分泌代谢病科，贵阳 550004)

肝脏对于维持正常血糖尤为重要，它也是胰岛素清除的主要场所[1]。因此，肝功能异常可能会对血浆葡萄糖调节产生影响[2-6]。既往研究发现，肝酶水平升高与糖代谢异常关系密切。但针对糖尿病(diabetes，DM)前期及DM高发的中老年人群相关性研究较少，较少研究进行了男女分组比较[3,7]；有的研究未对混杂因子进行校正[3]。因此，对肝酶水平与糖代谢异常的关系值得深入探讨。

本研究选取贵阳市40岁及以上的中老年人群，分性别讨论了丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、γ-谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl transferase，γ-GGT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)水平升高与空腹血糖受损(impaired fasting glucose，IFG)、糖耐量减低(impaired glucose tolerance，IGT)和新发糖尿病(new on-set diabetes，NOD)患病的相关性。并尤其关注了参考范围内ALT水平的升高与糖代谢异常的关系。

1 资料与方法

1．1一般资料 本研究为“REACTION研究”的一部分，该研究已获得贵州医科大学附属医院伦理委员会批准。研究对象选自2011年3-8月贵州省贵阳市云岩区40岁及以上，居住5年以上的人群，共计10 140例。除去调查表登记不全、信息缺失者后，共计10 019例。研究对象排除以下人群：(1)既往明确诊断DM者；(2)有肝脏疾病、胆囊疾病、胰腺疾病病史(包括肝炎、肝硬化、脂肪肝、自身免疫性肝炎、胆囊炎、胰腺炎等)，以及ALT升高(ALT>55 U/L)者；(3)每天酒精摄入量超过30 g/d者；(4)患有恶性肿瘤病史者；(5)有充血性心力衰竭、慢性肾功能不全、严重的精神疾病(包括精神分裂症、抑郁症、癫痫等)及妊娠者；(6)服用调脂药、避孕药、糖皮质激素治疗者。最终纳入研究对象5 619例，其中男1 285例(22.9%)，女性4 334例(77.1%)，年龄40～80岁，平均(57.54±8.243)岁，其中男性平均年龄(60.62±7.96)岁，女性平均年龄(56.63±8.11)岁。

1．2方法 (1)流行病学调查，由培训合格者对研究对象详细指导进行问卷填写，内容包括：性别、年龄、疾病家族史、患病史、诊治情况，是否使用过避孕药物、吸烟、饮酒情况等。吸烟状况定义为现在吸烟组、曾经吸烟组、不吸烟组。饮酒状况定义为现在饮酒组、曾经饮酒组、不饮酒组。现在吸烟及饮酒定义为近6个月来有规律的吸烟及饮酒者，曾经吸烟及饮酒定义为戒烟及戒酒不少于6个月者，不吸烟及不饮酒定义为从未规律吸烟及饮酒者[8]。有规律运动定义为中等或剧烈运动每周至少3次，且每次0.5 h以上。饮茶及饮咖啡定义为每周至少饮茶或饮咖啡1次且时间大于或等于1年。(2)体格检查：对身高、体质量、腰围、血压的测量。血压测量采用欧姆龙(HEM-7117)电子血压计。计算BMI，BMI=体质量(kg)/身高2(m2)。(3)血标本测定：所有调查对象均禁食10 h以上，采用己糖激酶法测定血浆葡萄糖水平。糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)采用离子交换高压液体色谱法(HPLC)测定。胰岛素测定使用化学发光微粒子免疫检测法。采用还原辅酶法测定ALT、AST水平；左旋-γ-谷氨酰-3-羧基-4-硝基苯胺底物法测定GGT水平。高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C) 采用加速选择性溶解剂法测定，以均相酶测定法测定低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C) 。采用磷酸甘油氧化酶法测定三酰甘油(triglyceride，TG)，酶试剂法测定总胆固醇(total cholesterol，TC)。

1．3诊断标准 (1)糖代谢异常诊断按WHO 2006年标准[9]，IFG定义为空腹血糖(FPG)为6.1～6.9 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h PG)<7.8 mmol/L；IGT定义为FPG<7.0 mmol/L，2 h PG为7.8～<11.1 mmol/L；DM定义为FPG≥7.0 mmol/L或2 h PG≥11.1 mmol/L。(2)胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)计算方法为HOMA-IR=FINS(mIU/L)×FPG(mmol/L)/22.5，其中FINS为空腹胰岛素。

2 结 果

2．1受试者基线特征 本研究经排除后纳入受试者共5 619例，包括男1 285例(22.9%)和女4 334例(77.1%)。其中正常血糖NGT 3 054例，IFG 373例，IGT 1 582例，NOD 610例。在不同血糖分组中，性别、年龄、腰围、臀围、BMI、SBP、DBP、TG、TC、HDL-C、LDL-C、ALT、AST、GGT、FPG、2 h PG、FINS、HOMA-IR、DM家族史、吸烟史、饮酒史、规律运动差异有统计学意义(P<0.05)；而饮茶、饮咖啡差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2．2不同肝酶水平与IFG、IGT、NOD患病率的相关性

2．2．1ALT、GGT、AST与IFG患病率的相关性 校正了年龄、糖尿病家族史、吸烟史、饮酒史、是否有规律运动、BMI、腰围、臀围、SBP、DBP、HDL、LDL-C、TC、TG、HbA1c、HOMA-IR后，Q4组与Q1组相比，无论在男性还是在女性，GGT、ALT及AST水平的升高与IFG患病风险无相关性(P>0.05)，见表2、3。

2．2．2ALT、GGT、AST与IGT患病率的相关性 在校正了年龄、糖尿病家族史、吸烟史、饮酒史、是否有规律运动、BMI、腰围、臀围、SBP、DBP、HDL、LDL-C、TC、TG、HbA1c、HOMA-IR后，在男性中GGT水平与IGT的关系：Q4组相较Q1组IGT患病的风险为1.939(1.223～3.073)倍；ALT、AST水平与IGT的患病风险无相关性；在女性中GGT水平与IGT的关系：Q4组相较Q1组IGT患病的风险为1.492(1.170～1.901)倍；ALT水平与IGT的关系：Q4组相较Q1组IGT患病的风险为1.310(1.035～1.658)倍；AST与IGT的患病风险无相关性，见表4、5。

表1 研究人群特征及临床资料

续表2 不同GGT、ALT、AST水平与男性IFG患病率的关系[OR(95%CI)]

Model 1：无校正因素；Model 2：校正年龄、糖尿病家族史、吸烟史、饮酒史、是否有规律运动、BMI、腰围、臀围、SBP、DBP、HDL、LDL-C、TC、TG、HbA1c；Model 3：在Model 2的基础上加入HOMA-IR

表3 不同GGT、ALT、AST水平与女性IFG患病率的关系[OR(95%CI)]

Model 1：无校正因素；Model 2：校正年龄、糖尿病家族史、吸烟史、饮酒史、是否有规律运动、BMI、腰围、臀围、SBP、DBP、HDL、LDL-C、TC、TG、HbA1c；Model 3：在Model 2的基础上加入HOMA-IR

表4 不同肝酶水平与男性IGT患病率的关系[OR(95%CI)]

续表4 不同肝酶水平与男生IGT患病率的关系[OR(95%CI)]

Model 1：无校正因素；Model 2：校正年龄、糖尿病家族史、吸烟史、饮酒史、是否有规律运动、BMI、腰围、臀围、SBP、DBP、HDL、LDL-C、TC、TG、HbA1c；Model 3：在Model 2的基础上加入HOMA-IR

表5 不同肝酶水平与女性IGT患病率的关系[OR(95%CI)]

Model 1：无校正因素；Model 2：校正年龄、糖尿病家族史、吸烟史、饮酒史、是否有规律运动、BMI、腰围、臀围、SBP、DBP、HDL、LDL-C、TC、TG、HbA1c；Model 3：在Model 2的基础上加入HOMA-IR

表6 不同肝酶水平与男性NOD 的关系[OR(95%CI)]

表7 不同肝酶水平与女性NOD 的关系[OR(95%CI)]

Model 1：无校正因素；Model 2：校正年龄、糖尿病家族史、吸烟史、饮酒史、是否有规律运动、BMI、腰围、臀围、SBP、DBP、HDL、LDL-C、TC、TG、HbA1c；Model 3：在Model 2的基础上加入HOMA-IR

2．2．3ALT、GGT、AST与NOD患病率的相关性 在校正了年龄、糖尿病家族史、吸烟史、饮酒史、是否有规律运动、BMI、腰围、臀围、SBP、DBP、HDL、LDL-C、TC、TG、HbA1c、HOMA-IR后，在男性中GGT水平与NOD的关系：Q4组相较Q1组NOD患病的风险为2.244(1.099～4.582)倍；ALT水平与NOD的关系：Q4组相较Q1组NOD患病风险为2.806(1.362～5.782)倍。在女性中GGT水平与NOD的关系：Q4组相较Q1组NOD患病的风险为1.941(1.233～3.053)倍；ALT水平与NOD的关系：Q4组相较Q1组NOD患病的风险为1.567(1.030～2.383)倍；无论性别、AST与NOD的患病风险无相关性，见表6、7。

3 讨 论

大部分研究认为，ALT、GGT水平升高与糖代谢异常有关，是糖尿病前期(IFG、IGT)和/或DM患病的危险因素[1-2,7-8,10-11]。其中GGT与DM的发生的关系最为密切[12-13]；另一些研究则认为，ALT水平升高更易导致糖代谢异常[10,14-16]。在相关研究中，绝大部分观点认为AST不是IFG、IGT及DM发生的危险因素[3,10,17]。针对不同肝酶水平升高与发生糖代谢异常关系进行了深入探讨。

本研究发现，随着ALT、GGT水平升高，IGT和/或NOD的患病风险随之增加，既往许多报道均支持此结论[1-2,7-8,10-19]。在ALT水平与糖代谢关系的研究中，经调整多种混杂因素后，男性ALT水平：Q4组相较Q1组NOD患病风险增加了2.806倍，而ALT与IGT的发生无相关性；女性ALT水平：Q4组相较Q1组IGT患病风险增加了1.310倍，且Q4组相对Q1组NOD患病风险增加了1.567倍。与此同时，本研究还观察到即使ALT在参考范围内，随着ALT水平的升高，IGT和/或NOD的患病率也随之增加，这一结论支持GAO等[18]及XU等[8]提出的ALT与糖代谢的关系。因此，笔者推断在正常范围内，较高水平的ALT也是预测IGT和/或NOD发生的有力标志。除此之外，GGT水平升高同样也表现出对糖代谢的影响。在校正了多种混杂因素后，男性GGT水平：Q4组相较Q1组IGT患病风险增加了1.939倍，且Q4组相较Q1组NOD患病风险增加了2.244倍；女性中Q4组相较Q1组IGT患病风险增加了1.492倍，且Q4组相较Q1组NOD患病风险增加了1.941倍。可以看出，随着GGT的升高，IGT和/或NOD患病风险增加，这一结论与以往的研究相一致[6,13]。

众所周知，氧化应激相关的炎性反应参与了糖尿病前期及DM的发生、发展，而升高的ALT和GGT是全身炎症活化和氧化应激增加的独立标志物[18]。一方面，ALT升高所致的脂肪沉积及炎性反应，造成肝脏和全身胰岛素信号受损，出现了肝胰岛素抵抗，最终导致血糖升高[20]；另一方面，GGT参与了谷胱甘肽的分解代谢，且诱导延续了对细胞的氧化应激反应，进一步导致了血糖的升高[21]。然而也有研究认为，GGT水平并不是发生糖代谢异常的危险因素，他们认为遗传基因决定了糖代谢异常，而糖代谢异常造成了肝酶升高。关于肝酶升高与糖代谢异常之间的因果关系还需要更进一步的研究。

本研究发现，ALT与IGT在男女性别中存在差异性。ALT是女性发生IGT的危险因素，在男性中没有表现出这种相关性，XIE等[11]的研究结果也支持本结论。发生这种差异性的原因可能是由于ALT水平升高导致了胰岛素抵抗，IGT的发生和胰岛素抵抗密不可分[22]，而有研究发现女性比男性更容易产生胰岛素抵抗[23]。然而，有研究发现ALT与IGT在性别上没有明显差异[18]，这可能是研究人群上的差异所导致的。

目前对于肝酶(ALT、GGT、AST)水平与IFG患病的关系，相关研究结论报道不一致。QIN等[24]发现随着AST水平升高，IFG患病风险也随之增加；而在武汉及国外的研究则认为肝酶水平与IFG患病无关[11]。本研究结果支持后者的观点，也发现肝酶水平与IFG的发生无相关性。笔者认为得出这一结论可能的原因，一方面与本研究中IFG的患病人群相对较少及地域差异有关，另一方面可能是由于肝酶升高也许并不是导致糖代谢异常的因素。

此外，本研究还发现肝酶中AST与IGT、NOD也无相关性。新加坡及国内研究[25-26]均支持本观点，这可能是由于AST除了存在于肝脏外，还是脑、骨骼肌、心肌、肾脏、胰腺、红细胞的生物学过程的标志物，故AST较ALT、GGT在肝脏中缺乏特异性[10,26]。

本研究纳入了糖代谢异常高患病率的中老年人群，研究标本量较大，排除了较多的相关混杂因素，并分别对男性及女性进行了分析，充分探讨了各肝脏酶学指标与糖代谢异常之间的相关性，研究结果具有较好的代表性。同时本研究也存在一定的局限性，作为横向研究，研究结果还需要在进一步的前瞻性研究中深入验证。

综上所述，在贵阳市40岁及以上中老年人群中，血清ALT、GGT水平升高与NOD患病独立相关；GGT水平升高者IGT患病风险增加；而仅在女性中ALT水平升高是IGT患病的危险因素，即使是ALT在正常范围内也能观察到两者密切相关。这一相关性可能可以用于揭示糖代谢异常的高危人群，更有针对性地预防DM的发生。