郑捷文，刘殊羽，王凯欢，吴嘉瑞，段笑娇，倪梦蔚

(北京中医药大学中药学院，北京 100102)

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，具有较高发病率、转移率和死亡率，多数患者在就诊时已处于进展期，即便实施根治性切除术，局部复发率、淋巴转移率仍较高，因此，复发和转移是治疗失败的重要原因[1]。胃癌属中医“反胃”“噎嗝”“胃脘痛”“症瘕”及“积聚”等病证范畴，中医认为，胃癌是由于脾虚不运，胃失和降，脏腑内虚，毒邪湿痰凝于中焦，气郁血逆，瘀毒内阻，渐而形成积聚[2]。复方苦参注射液是由苦参、白土苓2味中药经加工制成的抗肿瘤类中药注射剂，现代研究结果表明，联合应用复方苦参注射液治疗中晚期胃癌的临床疗效确切，优点明显，可改善疼痛、发热、出血及乏力等临床症状，配合放化疗可减毒增效、抑制肿瘤生长，提高抗肿瘤疗效，增强患者免疫功能[3]。本研究基于文献荟萃分析(Meta分析)，全面收集现有临床研究资料，客观评价复方苦参注射液治疗胃癌的疗效及安全性，以期为其临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

(1)研究类型：复方苦参注射液治疗胃癌的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，凡文献中述及“随机”均纳入，无论是否使用盲法。(2)研究对象：均符合《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性胃癌诊疗指南(2017.V1)》的诊断标准[4]；经病理或组织学检查确诊为胃癌的成年患者；有可测量或可评价病灶；接受联合方案化疗或单纯化疗时间≥1个周期；化疗前预计生存期≥2个月；化疗距上次化疗及其他生物治疗时间≥1个月；外周血象及心肺、肝肾功能正常，无化疗禁忌证；年龄、性别、病程、种族及疾病严重程度不限。(3)干预措施：对照组患者采用常规化疗治疗；观察组患者在对照组基础上加用复方苦参注射液，用药剂量、疗程不限，但无配伍中药，无手术等治疗手段辅助，若存在其他并发症等也予以治疗。(4)结局指标：主要结局指标为临床总有效率及生活质量改善情况，次要结局指标为药品不良反应发生情况(白细胞计数降低、胃肠道反应及肝功能异常)。①临床总有效率。参照世界卫生组织关于实体瘤疗效评价评定标准，完全缓解为可见的病变完全消失>1个月；部分缓解为单个病变肿瘤面积缩小≥50%，肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径的乘积减少≥50%，维持4周以上；疾病稳定为病情无明显变化至少4周，肿瘤大小估计增大<25%，减少<50%；疾病进展为新病灶出现或原有病变估计增大≥25%[5]。临床总有效率=(完全缓解病例数+部分缓解病例数)/总病例数×100%。②以Karnofsky(KPS)评分标准评定生活质量改善情况，其中上下波动10分以内为稳定，提高10分以上为改善，降低10分以上为降低。③药品不良反应参照1981年世界卫生组织制定的《化疗药物急性及亚急性毒性标准》进行判定[6]。(5)排除标准：研究涉及以下任一项即可排除。①研究对象合并有其他肿瘤者；②对照组干预措施有联合其他中药(中药方剂、中成药及中药注射剂等)治疗，联合放疗、手术等其他西医治疗；③复方苦参注射液用法为非静脉给药；④非临床试验或自身对照研究或随机方法错误的研究；⑤重复发表的研究结果，仅保留发表年份最近，样本量大或信息全面的研究；⑥药品名称、剂量及疗程等数据不完整或数据有误的研究；⑦疗效评价标准不符及无相关结局指标的研究。

1.2 检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、Embase和the Cochrane Library等数据库，搜集复方苦参注射液联合化疗治疗胃癌的RCT，检索时间为建库至2018年5月1日。采用主题词与自由词结合的方式，中文检索词主要包括“胃癌”“胃肿瘤”“胃部肿瘤”“胃细胞癌”“岩舒注射液”“岩舒”“复方苦参注射液”“复方苦参注射液”及“复方苦参”等，全文检索“随机”；英文检索词主要包括“Stomach Neo-plasms”“Gastric Cancer”“Gastric Carcinoma”“Gastric Neoplasm”“Cancer of Stomach”“Stomach Cancer”“Compound Kushen injection”“Compound matrine”及“Fufangkushen”等。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立筛选及纳入文献，并提取资料，如有分歧，可以进行讨论或咨询第三方。提取内容包括：纳入研究的基本信息，包括第一作者、发表年份等；研究对象的基本特征，包括观察组和对照组病例数、性别组成、平均年龄、干预措施、药物剂量及疗程等；研究所关注的结局指标和结果测量数据；研究设计类型和偏倚风险评价的关键因素。

1.4 纳入研究的偏倚分析评价

由2名研究者运用Cochrane系统评价员手册5.1.0版“RCT偏倚风险评估工具”[7]对纳入研究进行偏倚风险评价，如遇分歧交由第三方裁定。评价条目包括随机序列生成(选择偏倚)、分配隐藏(选择偏倚)、所有研究参与者和人员采用盲法(执行偏倚)、结果评估的盲法(观察偏倚)、不完整的结果数据(失访偏倚)、选择性报告(报告偏倚)和其他偏倚，每方面内容均有“高风险”“未知风险”和“低风险”3个等级。

1.5 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3[8]软件统计相关数据，二分类变量指标选用相对危险度(RR)、连续变量采用均数差(MD)为效应指标，均计算95%可信区间(CI)。采用Cochrane Q检验分析各研究间的异质性，并用I2来评价异质性的大小。当P>0.1，I2<50%时，采用固定效应模型进行Meta分析；否则在排除临床异质性的前提下，采用随机效应模型进行Meta分析[9]。如果存在临床或方法学异质性，则采用亚组分析。采用Stata 13.0软件通过逐一排除法进行敏感性分析，以判断结果稳定性。绘制倒漏斗图，分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程

初检出文献359篇，去重、阅读题目及摘要后排除明显不相关文献，共收集复方苦参注射液用于胃癌的临床研究57篇；进一步阅读全文，排除个案研究及不符合纳入标准的文献，最终纳入文献39篇[10-48]，均为已发表的中文文献。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入文献的基本特征

39篇文献[10-48]共涉及患者3 346例，其中，观察组1 700例，对照组1 646例，两组患者性别、年龄等基线资料的差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性；复方苦参注射液用量12～30 ml，疗程7～42 d。纳入文献的基本特征见表1。

表1纳入文献的基本特征
Tab1Basiccharacteristicsofinvolvedliterature

文献病例数(观察组/对照组)性别(男性/女性)/例平均年龄、范围/岁干预措施观察组对照组疗程结局指标张继军等(2010年)[10]32/3239/2552.30复方苦参注射液20 ml+对照组药物表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶21 d×2个周期①②刘永叶等(2017年)[11]34/3443/2545～75复方苦参注射液20 ml+对照组药物奥施康定7 d③王竞等(2016年)[12]27/2523/2963.64复方苦参注射液20 ml+对照组药物氟尿嘧啶+多西他赛21 d×3个周期①袁彩君等(2012年)[13]36/3034/3270.00复方苦参注射液20 ml+对照组药物奥利沙铂+卡培他滨21 d×3个周期①②③张永亮等(2009年)[14]35/3543/2758.50复方苦参注射液30 ml+对照组药物多西他赛+氟尿嘧啶21 d①②③陆彬彬等(2011年)[15]20/2025/1565.50复方苦参注射液20 ml+对照组药物多柔比星+顺铂+氟尿嘧啶28 d×6个周期③王璞(2012年)[16]28/2837/1957.00复方苦参注射液20 ml+对照组药物奥利沙铂+丝裂霉素+氟尿嘧啶+亚叶酸钙21 d×2个周期①②③杨立平等(2014年)[17]39/3941/3763.60复方苦参注射液12 ml+对照组药物氟尿嘧啶+多柔比星+丝裂霉素42 d×3个周期③朱俊等(2015年)[18]34/3445/2250.50复方苦参注射液20 ml+对照组药物多西他赛30 d×3个周期①③罗彬(2013年)[19]90/9089/9155.80复方苦参注射液20 ml+对照组药物多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶28 d×4个周期①③张利强等(2010年)[20]34/3439/2954.80复方苦参注射液20 ml+对照组药物奥利沙铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙28 d×6个周期①③刘宽浩等(2014年)[21]77/7586/6659.50复方苦参注射液20 ml+对照组药物奥利沙铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙28 d×4个周期①②③夏国安(2013年)[22]40/3648/2867.60复方苦参注射液20 ml+对照组药物替吉奥14 d×2个周期①③赵月宏等(2014年)[23]30/3043/1747.00复方苦参注射液20 ml+对照组药物多西他赛21 d×(4～6)个周期①③何仁强(2015年)[24]100/100112/8855.70复方苦参注射液30 ml+对照组药物多西他赛21 d×2个周期①③陈健等(2013年)[25]36/3448/2240.50复方苦参注射液20 ml+对照组药物氟尿嘧啶+多西他赛+卡铂21 d×4个周期③黄智芬等(2008年)[26]30/3045/1547.80复方苦参注射液20 ml+对照组药物亚叶酸钙+氟尿嘧啶+顺铂+羟基喜树碱21 d×2个周期①②赵月(2011年)[27]20/2031/1953.20复方苦参注射液20 ml+对照组药物奥利沙铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶21 d×3个周期①②③韩全利等(2011年)[28]39/3944/3454.40复方苦参注射液15 ml+对照组药物奥利沙铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶28 d①③刘书林等(2009年)[29]29/2838/1955.80复方苦参注射液20 ml+对照组药物奥利沙铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶21 d×2个周期①③冯献明等(2013年)[30]52/52——复方苦参注射液20 ml+对照组药物奥利沙铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶21 d①③林春丽等(2011年)[31]43/42—50.40复方苦参注射液20 ml+对照组药物多西他赛+奥利沙铂+氟尿嘧啶21 d×3个周期①②③杨琴(2010年)[32]30/3039/2159.10复方苦参注射液20 ml+对照组药物奥利沙铂+卡培他滨21 d×2个周期③皮庆军(2012年)[33]45/4056/2954.50复方苦参注射液20 ml+对照组药物氟尿嘧啶+顺铂21 d×2个周期②赵航(2016年)[34]48/4853/4359.33复方苦参注射液20 ml+对照组药物氟尿嘧啶42 d②杨秀娥等(2013年)[35]50/5052/4856.50复方苦参注射液30 ml+对照组药物奥利沙铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶21 d×2个周期②郑平(2013年)[36]40/4047/3331～68复方苦参注射液12 ml+对照组药物表柔比星+氟尿嘧啶42 d①③许进秀等(2017年)[37]40/4053/2768.19复方苦参注射液20 ml+对照组药物替吉奥21 d×6个周期①刘迎丽等(2014年)[38]43/4351/3553.58复方苦参注射液20 ml+对照组药物亚叶酸钙+氟尿嘧啶+顺铂21 d×2个周期①③鲁守斌等(2001年)[39]120/100164/5649.70复方苦参注射液20 ml+对照组药物丝裂霉素+氟尿嘧啶+多柔比星21 d×2个周期①②③张克实等(2011年)[40]30/2430/2454.80复方苦参注射液20 ml+对照组药物紫杉醇+氟尿嘧啶21 d×2个周期②张黎(2016年)[41]49/5051/4868.30复方苦参注射液20 ml+对照组药物紫杉醇+氟尿嘧啶21 d×2个周期③杨洁文等(2012年)[42]30/2830/2864.20复方苦参注射液15 ml+对照组药物奥利沙铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶14 d×6个周期①③张强等(2017年)[43]30/3042/1852.00复方苦参注射液20 ml+对照组药物伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙14 d×4个周期①③朴瑛等(2016年)[44]32/3134/29—复方苦参注射液20 ml+对照组药物替吉奥28 d×6个周期③刘龑航等(2010年)[45]83/83118/5872.10复方苦参注射液20 ml+对照组药物奥利沙铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶21 d×4个周期①熊良庚(2008年)[46]37/3448/2351.00复方苦参注射液20 ml+对照组药物紫杉醇+奥利沙铂21 d①③李蓉(2006年)[47]40/40——复方苦参注射液20 ml+对照组药物丝裂霉素+氟尿嘧啶+多柔比星21 d①③张明娟等(2010年)[48]48/4854/4255.90复方苦参注射液20 ml+对照组药物氟尿嘧啶+亚叶酸钙+顺铂(21～28)d×2个周期②③

注：①临床总有效率；②生活质量改善情况；③药品不良反应；“—”表示无相关数据

Note：①clinical efficacy; ②improvement of quality of life; ③adverse drug reactions; “—” means no relevant data

2.3 纳入文献的方法学质量评价

39篇文献[10-48]均只提及随机，但均未描述随机序列产生的具体方法，故分配隐藏均评为“未知风险”；6篇文献[10，12，15，17，26，44]采用随机数字表法，故随机序列产生评为“低风险”，其余33篇未描述随机序列产生的方法，故均评为“未知风险”；均未描述分配隐藏及盲法的实施，故分配隐藏、研究和受试者盲法、结果评价者盲法3项均评为“未知风险”；均无选择性报告，且无病例退出或脱落等问题，数据较完整，故选择性报告及数据完整评为“低风险”，见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险评价结果Fig 2 Risk bias evaluation results

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床总有效率：27篇文献[10，12-14，16，18-24，26-31，36-39，42-43，45，47]报告了临床总有效率，经异质性检验，P>0.1，I2<50%，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的临床总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.40，95%CI=1.29～1.51，Z=8.16，P<0.000 01)，见图3。

2.4.2 生活质量改善情况：14篇文献[10，13-14，16，21，26-27，31，33-35，39-40，48]报告了生活质量改善情况，经异质性检验，P>0.05，I2<50%，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的生活质量改善率明显高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.74，95%CI=1.53～1.97，Z=8.62，P<0.000 01)，见图4。

2.4.3 药品不良反应：(1)白细胞计数降低。21篇文献[13-15，18-19，21-23，27-32，36，38，41，43-44，46-47]报告了白细胞计数降低发生情况，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者白细胞计数降低发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(RR=0.63，95%CI=0.55～0.72，Z=6.97，P<0.000 01)。(2)胃肠道反应。27篇文献[11，13-25，28，30-32，36，38，41-44，46-48]报告了胃肠道反应发生情况，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者胃肠道反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(RR=0.70，95%CI=0.61～0.81，Z=4.97，P<0.000 01)。(3)肝功能异常。16篇文献[13-16，18-24，30-31，44，46-48]报告了肝功能异常发生情况，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者肝功能异常发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(RR=0.48，95%CI=0.37～0.62，Z=5.42，P<0.000 01)。

2.5 发表偏倚评估

针对临床总有效率指标绘制倒漏斗图，观察其对称性。结果显示，各研究的点在中线两侧分布不对称，2篇位于左、右侧线上，1篇位于漏斗图右侧线外，表明存在发表偏倚，见图5。

图3 两组患者临床总有效率比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis forest plot of comparison of total clinical effective rate between two groups

图4 两组患者生活质量改善情况比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis forest plot of comparison of improvement of quality of life between two groups

图5 临床总有效率的倒漏斗图Fig 5 Inverted funnel plot of total clinical effective rate

2.6 敏感性分析

针对临床总有效率总体合并效应量运用逐一排除法进行敏感性分析，即每次排除1个研究，对剩余研究重新进行Meta分析，以判断结果稳定性。结果显示，合并效应量未发生质的变化，说明本研究结果相对稳定，见图6。

图6 临床总有效率的敏感性分析图Fig 6 Sensitivity analysis of total clinical effective rate

3 讨论

胃癌是我国发病率居第2位、死亡率居第3位的恶性肿瘤。随着外科手术、放射技术的进步以及有效抗肿瘤药的大量研发生产，在提高胃癌治愈率的同时，也产生了许多不良反应，如胃肠道反应、骨髓抑制等，因此，保护机体的免疫功能尤为重要[49]。中医药通过整体调节和辨证论治，能在一定程度上改善症状，提高生活质量，延长生存期，并减轻放化疗的毒性[50]。复方苦参注射液具有抗胃癌细胞增殖的活性，其机制可能与抑制胃癌细胞血管生成因子有关[51]，其在临床上的应用日渐广泛。

本研究结果表明，与单纯常规化疗比较，在常规化疗基础上联合应用复方苦参注射液治疗胃癌，可明显提高患者的临床总有效率，明显改善患者的生活质量，明显降低化疗药所致白细胞计数降低、胃肠道反应及肝功能异常等不良反应发生率。

在数据库中共有2篇关于复方苦参注射液治疗胃癌的传统Meta分析[52-53]，分别发表于2011、2013年，分别纳入文献10、12篇，均为RCT，分别比较了客观疗效、生活质量改善及不良反应事件发生率。相比较而言，本研究的优势主要体现在以下几点：(1)更新了检索时间且检索较全面，上述2个研究最新检索时间为2013年，而本研究纳入文献中有13篇[11-12，17-18，21，23-24，34，37-38，41，43-44]发表于2013年以后。此外，本研究一方面通过计算机检索国内外数据库，同时检索在研研究和相关学术组织网站，补充其他检索获取RCT的途径；另一方面，检索策略采用主题词和自由词检索相结合的方式，检索词分为胃癌、复方苦参注射液和随机对照研究3个部分。(2)制订了严格的纳入与排除标准，纳入RCT的共同干预措施为化疗，观察组干预措施为在化疗基础上仅加用复方苦参注射液，避免了所纳入文献存在较大的临床异质性。由此可见，本研究所纳入RCT干预措施差异性较小。

同时，本研究也存在一定的局限性：(1)所纳入的大多数研究的方法学质量不高，均为中文文献，仅6篇描述了具体分组方法，其余文献均只提及“随机”，所有文献均未提及使用盲法。(2)对胃癌患者的分期、分型未进行限定，且各研究中化疗药、剂量及疗程也存在一定差异，导致各研究间存在一定的临床异质性；纳入的RCT对生存率及随访情况的报道较少。(3)临床总有效率的倒漏斗图分布不对称，提示纳入文献可能存在发表偏倚，即存在部分阴性结果没有发表等问题。综上，建议临床进行RCT时，不仅应注重随访、报道生存率等终点指标，同时应更加规范治疗胃癌化疗药的剂量、疗程等，切实提高RCT的方法学质量，为临床治疗提供可靠的科学依据。