>杨丽娜，吴万垠，李 琦

(1. 广州中医药大学，广州 510405； 2. 广东省中医院肿瘤内科，广州 510405； 3. 深圳市中医院肿瘤与血液病科，广东 深圳 518033)

奥沙利铂属于第三代铂类抗肿瘤药物，其抗瘤谱广，包括肠癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、鼻咽癌、淋巴瘤等恶性肿瘤。然而周围神经毒性已成为其剂量限制性毒性[1]，外周神经毒性发生率高达 90.5%[2-5]。奥沙利铂周围神经毒性(oxaliplatin-induced peripheral neurotoxicity，OIPN)的发生机制尚不明确，有钠离子通道致神经兴奋性的改变[6-7]、神经生长因子(NGF)表达下调[8-9]、脊神经后根神经节内感觉神经元的损伤[10]等学说。预防措施包括减少接触冷刺激和药物治疗[11]，相关研究仍在进行中[12-16]。

中医外治法源远流长，《黄帝内经》 云:“痹不(仁)肿痛……可烫熨及火灸刺而去之”“可按、可药、可浴”“其有邪者， 渍形以为汗”。吴师机[17]云： “外治之理即内治之理，外治之药即内治之药，所异者法耳。”越来越多的研究表明，中医药在预防OIPN方面具有一定优势[18-22]。本文通过系统分析文献，对中医外治法防治奥沙利铂周围神经毒性的疗效进行系统评价，寻找用药规律，以期指导临床用药及实验研究。

1 资料与方法

1.1 检索策略

由2名评价员独立检索以下数据库：Cochrane Library、美国国立医学图书馆(PubMed)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据库等有关内容。所有数据库检索时间为各库建库时间至 2017年5月。检索词中文以“奥沙利铂”“周围神经毒性或外周神经毒性”“中医外治”“中药外洗”“中药薰药或中药熏药”“中药贴敷或中药敷贴”，英文以“Oxaliplatin- induced peripheral neurotoxicity”“peripheral neurotoxicity induced by Oxaliplatin”“external treatment of TCM”“Chinese herb medicine”“Chinese traditional medicine herb”为检索词，在数据库主题词或关键词字段中进行文献检索。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 文献纳入标准 (1)研究类型：随机对照试验(RCT)；(2)研究对象：经组织病理学和(或)细胞学确诊为恶性肿瘤且化疗方案中使用奥沙利铂的患者，既往使用奥沙利铂且神经毒性分级为0级；性别年龄不限；肝肾功能基本正常；心电图正常或者大致正常；既往无神经系统疾病或者颈椎病引起上肢感觉障碍；无末梢感觉障碍的糖尿病患者；四肢无外伤史或者明显畸形；预计生存期≥3个月；(3)干预措施：试验组干预措施为奥沙利铂≥85 mg/m2联合使用中药外治法(包括中药外洗、薰药、熏药、贴敷等，不包括针灸、理疗仪治疗)；对照组干预措施为温水浸泡或使用防寒保暖措施；(4)结局指标：观察治疗结束后，观察时间≥21 d，≥1 级周围神经毒性的发生率、≥2 级周围神经毒性的发生率。神经毒性按照Levi专用感觉神经毒性分级标准评定[23]：0级：无感觉异常；1级：感觉异常或感觉迟钝(遇冷引起)，1周内可完全消退；2级：感觉异常或感觉迟钝，21 d内可完全消退；3级：感觉异常或感觉迟钝，21 d内不能完全消退；4级：感觉异常或感觉迟钝，伴有功能障碍。

1.2.2 排除标准 非随机对照试验；研究对象基线资料不一致，无可比性；试验组采用中药内服或静脉给予营养神经或改善微循环药物；无本研究关注的结局指标；无数据或不能获取全文。

1.3 文献筛选和数据提取

根据纳入和排除标准对文献进行筛选，提取数据。数据提取一般资料包括研究者姓名、发表年份、病例数，研究特征包括试验组干预方式及具体中药剂量、奥沙利铂使用剂量(mg/m2)、试验组中药外用温度及单次使用时间、指标终点观察时间以及结局指标。

1.4 文献质量评价

研究质量评价使用 Cochrane 协作组提供的研究偏倚风险评估工具进行评价。

1.5 统计学方法

本研究采用Cochrane协作网提供的Revman5.3进行Meta分析。计数资料采用优势比(OR)作为疗效分析的统计量，并以95% CI表示。卡方检验用于异质性检验，若研究间无统计学异质性(I2≤ 50%)采用固定效应模型进行Meta分析，如研究间存在统计学异质性(I2> 50%)采用随机效应模型进行Meta分析。Egger′ s test检验倒漏斗图的对称性，从而识别纳入研究文献是否存在发表性偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究基本情况

图1表1显示，检索中文文献45篇，共有8篇[ 24-31]随机对照文献纳入本次Meta分析。8项研究共纳入患者805例，其中治疗组401例，对照组404例。

图1 文献筛选流程

2.2 方法学质量评价

图2显示，根据 Cochrane Reviewers 5.3 随机对照试验质量评价 7 条标准进行评价。纳入的8项研究在国内进行，所有研究均提及随机分组，其中2篇提及随机数字表法，6篇未提及随机数字表法，8项研究均未提及分配隐藏和盲法，8项研究未评价治疗过程中的盲法，8项研究未评价测量结果过程中的盲法，8项研究中均完整评价了每个结局指标，其中6项无失访人数，2项有失访人数且说明原因，8项研究完整地报告了各个结局指标，未出现选择性报告，8项研究无其他偏倚。

2.3 高频中药统计

表2显示，根据纳入的8篇文献(其中1篇文献并未提及具体的处方组成)进行中药外治法处方中频数大于2的中药统计，共计10味中药。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 中医外治法防治奥沙利铂周围神经毒性的疗效 8个随机对照研究均对比了中医外治法(7个研究采用中药外洗，1个研究采用中药穴位贴敷)与采用防寒保暖常规治疗预防奥沙利铂所致神经毒性的疗效，各研究间无异质性。纳入805例患者Meta分析结果提示，对比防寒保暖常规治疗，中医外治法可降低神经毒性的发生率，差异有统计学意义[OR=0.23，95%CI(0.16, 0.31)，P< 0.00001]。

表1 纳入研究的一般特征

图2 纳入研究文献的方法学质量评价

表2 纳入8篇文献中10味中药使用频数大于2的中药统计

2.4.2 中医外治法治疗严重神经毒性的疗效 图3、4显示，Meta分析结果提示，试验组2级以上严重神经毒性发生率明显低于对照组，2组差异有统计学意义[OR=0.41，95% CI(0.32, 0.51)，P<0.00001]。

图3 试验组与对照组防治奥沙利铂周围神经毒性发生率比较

图4 试验组与对照组防治2级以上奥沙利铂周围神经毒性发生率比较

2.4.3 发表偏倚的检测结果 图5显示，对本研究纳入的8篇文献进行发表偏倚评价，漏斗图显示无发表偏倚。

图5 漏斗图

3 讨论

奥沙利铂的周围神经毒性包括急性和慢性两类，随着奥沙利铂累积剂量增加，其发生率增加，程度加重，持续时间延长。现代医学针对奥沙利铂神经毒性的治疗在于剂量调整、神经保护和症状缓解，但仍然没有一个有效合理的治疗手段。奥沙利铂神经毒性的临床表现主要是肢体麻木、疼痛，因对其中医病机认识的不同，各个研究辨证处方纷繁多样。陈群伟[32]归类中医诸多有麻木不仁表现的疾病，并分析其与奥沙利铂神经毒性临床特征之间的关系，认为该病归属血痹、络病最为妥，脾胃功能衰弱导致营气不足，进而导致营卫失调或营卫俱不足终致络脉不通，可能是奥沙利铂神经毒性的关键病机。王媛媛[21]等研究发现，温经通络散外用可显著改善奥沙利铂所致的神经病理性疼痛，其作用机制可能与抑制脊髓背角星形胶质细胞活化进而介导的伤害性信号传递有关。内服中药有可能加重患者消化道反应，使化疗期间的临床应用受到限制。采用中医外治法可以避免口服药在消化道的被分解破坏，使病变局部药物浓度增加，具有易接受、副作用小、起效快、疗效高的特点[27]。本研究Meta分析结果显示，中医外治法防治奥沙利铂所致神经毒性的治疗有效，并可降低严重神经毒性的发生率，可在临床上广泛应用。8组研究组方均以活血中药为主，其中红花、附子、桂枝和川芎居前四位。研究表明，红花中的羟基红花黄色素(HSYA) 可以通过抑制血小板活化因子(PAF) 所致的血小板黏附、释放及血小板内游离 Ca2 +浓度升高而使血小板活化受到抑制，缓解血栓的形成、炎症反应等病理变化，改善局部微循环[33]，促进血液循环等作用而对神经细胞发挥保护作用； HSYA 可以清除羟自由基，抑制脂质过氧化而保护细胞膜，通过清除氧自由基减轻其对组织的损伤。在神经损伤早期，红花可抑制局部血栓形成，增加纤溶酶活性，防止神经束内和束间形成过多的纤维瘢痕而阻碍神经轴突的生长，大量增生的血管能提供神经再生的营养物质及氧分，促进神经再生。同时进一步的研究表明，红花注射液可能具有类似神经生长因子的作用促进神经增长[34]。研究表明，附子对中枢神经系统具有抗炎、镇痛、耐缺氧作用[35-37]。桂枝及其复方均可提高神经因子的表达，促进神经修复[38]，改善奥沙利铂导致的背根神经节核仁变化，下调钠离子通道亚型Nav1.7蛋白及基因表达量的增加[39]。研究表明，川芎提取物川芎嗪可促进大鼠脊髓急性损伤模型损伤段脊髓神经营养因子的表达[40]。因此，中药外治法改善奥沙利铂导致神经病理性疼痛的机制可能与抗炎、镇痛、耐缺氧、促进神经营养因子的表达有关。奥沙利铂的周围神经毒性在传统中医理论中的基本病机可能与血痹、络病有关。

中医外治法起效主要可能与红花、附子、桂枝和川芎活血通经、温通经脉、活血止痛、祛寒除湿的功效相关。红花、附子、桂枝和川芎可能为临床治疗选择基础方药，其作用机制可通过进一步实验研究探讨。目前已有的研究表明，中医外治法防治奥沙利铂具有一定的潜力和疗效，但仍存在不少问题，如设计方案不够规范，达不到国际循证医学评价标准，文献质量偏低，缺乏真正的随机对照双盲试验。另外，由于中医药存在辨证、药物等差异，临床运用的变异性较大，各研究间缺乏可比性，导致无法进行大规模的系统评价，无法提供更有力的证据支持，不利于研究结果的推广。

中医药治疗本病确有一定优势及潜力，但在目前临床研究中仍存在不少问题。一是纳入8篇文献均为中文；二是本组研究质量分析缺乏大宗样本，多数文章对随机方法、过程描述不清楚，隐蔽分组不清楚且未提出盲法，随访时间不长；三是奥沙利铂引起的周围神经毒性缺乏量化的评判标准，可能会降低本次系统评价的证据力度。基于以上提及的偏倚，尽管中医外治法治疗奥沙利铂引起的周围神经毒性“有效”，但其临床有效性、安全性评价仍需进一步的高质量临床试验研究。

综上，由于文献质量和样本有限，本研究结论只能作为评价中医外治法防治奥沙利铂周围神经毒性疗效的参考，更确切的结论有待于更规范化、严格的设计方案，大样本、多中心、隐藏和盲法的实施为高质量的英文文献的发表提供良好的基础。同时高质量及高影响力的临床数据将为中医药临床辨证治疗奥沙利铂引起的周围神经毒性提供更可靠、有力的证据支持。