吴 燕，刘 菁，安 彦，李华龙

(天津市药品检验研究院，天津 300070)

甲基纤维素是一种长链取代纤维素，其中约27%～32%的羟基以甲氧基的形式存在。甲基纤维素作为药用辅料通常以包衣材料、乳化剂、助悬剂、崩解剂和黏合剂等形式而被广泛用于口服制剂和局部用制剂中，临床中也常作为人工晶体植入术的辅助药物,通常被认为无毒、无致敏、无刺激性[1-3]。

甲基纤维素已被多国药典收载[4-6]，但均未见粒度和粒度分布检测方法。作为药用辅料的功能性指标之一，结合药品医疗器械审评审批制度改革专项课题要求，本文建立了甲基纤维素的粒度与粒度分布的湿法测定方法并进行了方法学研究[7-9]，为甲基纤维素质量控制提供技术支撑。

1 仪器与试药

Mastersizaer 2000型激光粒度散射仪，大容量Hydro 2000MU型湿法分散系统，Mastersizaer 2000分析软件；ZEISS MERLIN Compact型高分辨率场发射扫描电镜；甲基纤维素样品均为厂家提供。无水乙醇、吐温80均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 样品测定方法 取样品180 mg，置900 ml无水乙醇中，使检测器遮光率为10%，不启动超声，以2 200 r/min的转速搅拌5 min后测定。

2.2 测定方法的选择

2.2.1 分散介质的选择 粒度与粒度分布是甲基纤维素作为药用辅料的重要功能性指标。由于甲基纤维素溶于水，本课题组前期曾建立干法测定其粒度与粒度分布的方法；在课题进一步研究中，探讨湿法测定甲基纤维素粒度与粒度分布的可能性。考虑甲基纤维素不溶于无水乙醇，故选择无水乙醇作分散介质，建立了甲基纤维素粒度与粒度分布的湿法测定方法。

2.2.2 样品浓度的确定 由于样品浓度影响测定时的遮光度，可能对测定结果产生影响，故对样品浓度进行了考查，具体为：于900 ml无水乙醇中加入适量样品，使样品遮光度分别为5%、10%和15%。结果发现：三个浓度样品的d(0.1)、d(0.5)、d(0.9)无明显差异，粒度分布结果受样品量影响较小。试验中选择样品测定浓度为遮光度10%。

2.2.3 样品搅拌速度的确定 考查800、1 500、2 200、2 800和3 000 r/min不同搅拌速度对样品粒度与粒度分布测定结果的影响。于900 ml无水乙醇中加入适量样品，使样品遮光度为10%，不同转速下搅拌5 min后测定。经比较，d(0.1)、d(0.5)、d(0.9)值均无明显差异，在保证搅拌速度以使物质不产生沉降的同时又避免搅动过大产生气泡干扰测定结果，本文选择2 200 r/min的搅拌速度。

2.2.4 样品搅拌时间的确定 加样后，分别于搅拌5、10、20和30 min后考查样品的粒度与粒度分布。经比较，d(0.1)、d(0.5)、d(0.9)值均无明显差异，故搅拌5 min后测定即可保证样品分散均匀。

2.2.5 超声时间的选择 考查超声对样品粒度与粒度分布测定结果的影响。分别于超声3、5和15 min后进行测定。结果显示无显著差异，表明搅拌即可达到样品较好地分散与稳定；故可不进行外部超声。启动内部超声时，无水乙醇会产生大量气泡，测定时会干扰测定结果，故不宜采用内部超声。

2.2.6 分散助溶剂的选择 表面活性剂吐温80的加入可以增加样品的溶解度，试验中对是否加入助溶剂进行比对。分别以无水乙醇及含0.05%、0.1%和0.2%吐温80的无水乙醇溶液作为分散介质，搅拌5 min后对样品进行粒度分布测定，结果吐温80浓度在0%～0.2%之间时，d(0.1)、d(0.5)、d(0.9)值均无明显差异，故选择不添加助溶剂。

2.2.7 计算结果模型的选择 根据Mastersizaer 2000分析软件说明：单峰模型主要针对粒径分布较窄的样品，而甲基纤维素的粒度分布较宽，在利用单峰模型进行计算时，存在模型失真，所以选择适用于大多数磨细的和天然的样品分析的通用计算模型[10]。

2.2.8 测量时间的确定 最佳测量时间取决于样品的粒度及其粒度分布，粒度分布范围广的物质需要较长的测量时间，以确保正确反应样品的粒度分布情况。试验中将样品测量时间与背景测量时间统一，分别考查3、5、8和10 s不同测量时间条件下，甲基纤维素粒度与粒度分布测定结果。结果显示无显著差异，考虑甲基纤维素粒度分布较宽，采用5 s为测量时间。

2.2.9 光学参数的确定 Mastersizaer 2000型激光粒度散射仪采用双波长激光器，分别是633 nm的氦-氖红色气态激光器和466 nm的蓝色固体发光二极管(LED)激光器。对于甲基纤维素这种粒度较大的样品，只使用蓝光光源即可以获得理想的测试效果。蓝光折射率设为1.336；样品为白色，故吸收率设定为0；采用无水乙醇为分散介质，分散剂折射率为1.32。

2.3 样品测定结果 按“2.1”项下测定方法，对3个厂家共计10批样品进行测定，测定结果见表1，粒度分布曲线见图1(以6批样品为例)。

2.4 中间精密度 按“2.1”项下测定方法，选择3 d对同一批样品进行测试，每日平行测定两次，结果显示方法重复性较好。见表2。

2.5 溶液稳定性考查 取样品溶液室温放置2和4 h后同法测定粒度与粒度分布，结果无显著差异，提示室温放置4 h样品溶液中粒子未发生聚集，性质较稳定。

表1 样品粒度分布测定结果 μm

图1 6批样品(1#、3#、5#、6#、8#、9#)粒度分布曲线

表2 中间精密度试验结果μm

3 讨论

3.1 粒度分布曲线分析 粒度分布曲线反映出样品中不同粒径颗粒占颗粒总量的百分数。当样品的粒度分布较集中时，曲线多呈现较窄的单峰；而试验中10批甲基纤维素样品的粒度分布曲线均呈现双峰，提示样品颗粒分布不均匀，存在分别以1 μm及100 μm两种粒径为中心，粒子集中分布的情况。

3.2 方法比对 本文采用扫描电镜对3个厂家10批甲基纤维素样品进行分析，如图2所示(以6批样品为例)。可知，3个厂家的样品粒度分布均较分散，大粒径与小粒径均占有一定比例，与激光粒度分析法得出的结论基本相符。

图2 6批样品(1#、3#、5#、6#、8#、9#)电镜照片

激光散射法具有粒径测定范围广、结果重现性好等特点[11，12]。目前国内未见甲基纤维素粒度分析的文献报道，为加强药用辅料功能性指标的研究，本文建立了湿法测定甲基纤维素的粒度及粒度分布方法。通过方法学研究，显示本方法简便、快速、准确，可用于甲基纤维素药用辅料的质量控制。