张蕊 王俊凤

【摘要】目的：探讨阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性。方法：回顾性分析2016年3月至2017年6月吉林省肿瘤医院收治的经三线治疗失败的晚期非小细胞肺癌的患者共46例，纳入的患者给予甲磺酸阿帕替尼片口服治疗，以期观察甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果及安全性。结果：本组46例患者均能进行疗效评价。无间质性肺炎发生，其中1例因Ⅲ度皮疹停药。结论：阿帕替尼对晚期非小细胞肺癌有效，不良反应尚可耐受，多数患者经暂停给药、下调剂量及支持对症治疗得以控制及逆转。

【关键词】阿帕替尼；非小细胞肺癌；安全性；疗效

[中图分类号]R73 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249（2018）02-039-01

近年来，随着抗血管生五垂芍物的发展，作用于血管内皮生长因子及血管内皮生长因子[1]受体信号通路的抗肿瘤药物越来越受到广泛的关注。其中阿帕替尼是一种新型口服小分子抗血管生成制剂[2]，其可高度选择性结合并抑制血管内皮细胞生长因子受体-2，ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成，从而抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长[3-4]。

1 对象与方法

本研究纳入2016年3月至2017年6月吉林省肿瘤医院收治的经三线治疗失败的晚期非小细胞8市癌的患者共46例，纳入标准主要为：1）经手术、病理或临床诊断标准确诊为Ⅳ期非小细胞肺癌；2）既往接受过化疗、靶向等三线治疗后，根据实体瘤疗效评估标准病情进展；3）至少存在一处可测量病灶。排除标准：1）ECOG评分≤2分，初诊的晚期非小细胞肺癌患者；2）既往神经或精神病史；3）存在严重呼吸、心血管和肝肾疾病。

2 结果：

本研究共纳入46例口服阿帕替尼治疗的晚期非小细胞肺癌患者，随访截止2017年6月，客观缓解率为19.56%，疾病控制率为54.34%，中位无进展牛存时间为3.5个月。不良反应主要为高血压、皮疹、蛋白尿、疲乏、恶心、呕吐、血液学毒性等，多数为Ⅰ级或Ⅱ级，多数患者经暂停给药、下调剂量及支持对症治疗得以控制及逆转。

2.1 临床疗效分析

三组口服不同药物剂量组中，随着口服药物剂量的增加未见有更长的PFS（F=0.641，P=0.532）（表一）。

2.2 不良反应

不良反应中产牛继发高血压患者共23例（50.00%），其中Ⅰ级高血压患者共15例（32.61%），Ⅱ级高血压3例（6.52%），Ⅲ级高血压5例（10.87%），未发生Ⅳ级高血压。产生蛋白尿患者共11例（23.91%），其中Ⅰ度蛋白尿8例（17.39%），Ⅱ度蛋白尿3例（6.52%），未发生Ⅱ度以上蛋白尿。皮疹患者16例（34.78%），其中Ⅰ度皮疹9例（19.57%），Ⅱ度皮疹6例（13.04%），Ⅲ度皮疹1例（2.17%）。疲乏患者6例，其中Ⅰ度疲乏5例（10.87%），Ⅱ度疲乏1例（2.17%）。转氨酶升高2例（4.35%），均为Ⅰ度，其他少见毒副作用有恶心、呕吐、头晕、血液学毒性等不良反应，主要为Ⅰ～Ⅱ度，多无需特殊处理。

3 讨论

我国自主研发的小分子抗血管生成靶向药物甲磺酸阿帕替尼片的问世为基因突变阴性的患者带来一丝曙光。临床前研究表明，阿帕替尼对肺癌干细胞活性具有明显抑制作用，为阿帕替尼应用于晚期、耐药腹发肺癌患者提供了重要科学依据[5]。肿瘤血管牛成是肿瘤牛长和转移的关键环节之一，肿瘤组织需依赖新牛血管提供的氧气和营养物质来满足肿瘤细胞不断扩增的需要[6]。

目前VEGFR家族包括血管内皮细胞生长因子受体-1、VEGFR-2（KDR/Flk-1）、血管内皮细胞生长因子受体-3及VEGFR共受体神经毡蛋白1和VEGFR共受体神经毡蛋白。VEGFR-2主要表达于内皮细胞，在调节细胞有丝分裂、血管生成及增强VEGF的弥散中起重要作用[8]。因此，VEGFR-2的表达被认为与肿瘤血管生成关系最为密切。甲磺酸阿帕替尼是（apatinib）是我国恒瑞医药公司研发、具有我国自主知识产权的小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制剂PTK787的衍牛物，其靶点包括VEGFR-1，VEGFR-2，PDGFR，c-KIT，c-Sre等，其中对VEGFR-2的活胜是PTK787的13.7倍，甲磺酸阿帕替尼可高度选择性地结合并抑制VEGFR-2，从而抑制肿瘤血管生成，达到抑制肿瘤生长[9，10]。基于—项随机、双盲、安慰剂对照和多中心临床研究显示出生存获益，2014年10月甲磺酸阿帕替尼被CFDA批准用于晚期胃腺癌 胃食管结合部腺癌三线或三线以上治疗，但目前在尚未批准用于其他实体恶性肿瘤，目前正在进行肺癌、肝癌、食管癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤的Ⅱ/Ⅲ期临床试验，以探讨其单独或联合抗肿瘤活胜。在剂量选择方面，2012年中国临床肿瘤学会（ChineseSceiety ofClinicalOncology，CSCO）年会报道，在体外及动物实验中，阿帕替尼治疗组的课鼠牛存期较对照组明显延长，生存期与阿帕替尼的剂量强度呈正相关。

参考文獻：

[1]Ding J， Chen X， Dai X， et al. Simultaneous determination ofapatinib and its four major metabolites in human plasma using liquidchromatography-tandem mass spectrometry and its application to aphannacokinetic study[J]. J Chromatogr B Analyt Technol BiomedLife Sci，2012，895-896：108-115

[2]Zhang H. Apatinib for molecular targeted therapy in tumor[J].Drug Des Devel Ther， 2015， 9： 6075-6081.

[3]秦叔逵，李进.阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识[J].临床肿瘤学杂志，2015，20（9）： 841-847.

[4]QIN Shukui， LI Jin. Experts consensus on the clinicalapplication of apatinib in gastric cancer treatment[J].Chinese ClinicalOncology，2015， 20（9）：841-847.

[5]Zhu ，et a1.Apatinib，a new small molecular VEGFR2 inhibitor，suppresses the activity of lung cancer stem cells[J]，J Clin Invest.2010，120（1）：41-50.

[6]Jayson GC， Kerbel R， Ellis LM， et al. Antiangiogenic therapyin oncology： current status and future directions[J].Lancet，2016，388（10043）：518-529.