肖媛媛 徐子刚 徐哲 向欣 刘盈 马琳 杨舟

100045北京，国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科

Kasabach⁃Merritt综合征又称血管瘤伴血小板减少综合征（Kasabach⁃Merrittsyndrome，K⁃M综合征），即血管瘤和血管畸形伴发血小板减少，多为卡波西样血管内皮瘤（KHE）导致，表现为瘤体迅速增大，血小板迅速减少，微血管病性溶血性贫血，消耗性凝血功能障碍和低纤维蛋白原血症，病情的发生、发展异常凶险，易出现危及生命的多器官出血，约80%发生在生后第1年，病死率为10%～37%［1］。我们总结11例K⁃M综合征患儿的临床表现、实验室检查、治疗方法及转归，探讨K⁃M综合征的有效治疗方案。

一、一般资料

分析2015年6月至2017年6月在我科诊断、治疗及随访的K⁃M综合征患儿11例。男4例，女7例，就诊年龄1～212（87.91±72.01）d，血管瘤发病年龄为1～46（9.27±15.87）d，血小板下降的年龄为1～212（79.18±69.44）d。

二、临床资料

1.皮损外观：瘤体多呈紫红色斑块，质地偏硬（图1），其中5例瘤体周围伴有皮肤紫癜。1例合并淋巴管瘤，临床表现为暗红色斑块旁皮色质韧肿物。

2.皮损部位：11例患儿中皮损位于头颈部3例，四肢3例，躯干部5例。2例仅侵犯浅层皮肤或皮下组织，其他9例广泛侵犯肌肉及相邻骨骼。

3.血液系统改变：11例均有明显血小板减少、贫血，9例伴消耗性凝血功能不全。患儿首诊血常规检查示血小板计数（4～32）×109/L，血红蛋白67～110 g/L，凝血功能检查显示纤维蛋白原0.55～3.62 g/L。

4.影像学资料：11例均行B型超声检查，提示软组织增厚，血供丰富，边界不清，考虑血管瘤。4例行增强CT，提示肿瘤处高密度影。7例行增强磁共振成像（MRI），提示弥漫增厚的软组织密度影，增强后瘤灶明显强化。

三、诊断及治疗

5例在治疗后期血小板稳定后进行皮损组织病理检查，结果均显示为KHE：肿瘤位于真皮下层，由内皮细胞、毛细血管和裂隙样管腔组成，可见上皮样细胞巢。另6例无法行病理检查，根据临床表现、血小板计数及影像学检查结果，诊断为K⁃M综合征。

患儿接受治疗时的年龄为5～212（88.27±71.54）d，口服泼尼松起始剂量为2 ～ 5mg·kg⁃1·d⁃1，同时静脉注射长春新碱0.05mg/kg，每周1次，连续6～8次，以后根据皮损恢复情况改为每月1次，再应用1～4次。治疗结果见图1。1例患儿治疗共5周后，血小板仍没有恢复正常，联合使用静脉栓塞后，血小板恢复正常，并可维持。10例患儿治疗（1.8±1.23）周后血小板计数达到正常水平，治疗（3.6±1.26）周后纤维蛋白原恢复正常，治疗（3.9±0.74）周后血管瘤开始软化或缩小。合并淋巴管瘤的例1血管瘤部分变软，淋巴管瘤无变化。10例治疗有效的患儿应用长春新碱治疗（8.4±1.84）次。10例患儿治疗至第5周时开始，泼尼松每2～4周减量25%，减至0.5 ～ 1mg·kg⁃1·d⁃1后维持治疗，此后每3个月减少12.5%。泼尼松减量期间，血管瘤也可明显缩小。例2在治疗18个月后，病情出现反复，患侧下肢疼痛，行走受限，但血小板正常；增强MRI显示，肿瘤向内生长侵犯胫骨。再次加用长春新碱每周1次，连续6次后，临床症状缓解不明显，换用西罗莫司1mg/（m2·d）治疗1周后，残余瘤体明显变软，患儿可正常行走，此后维持西罗莫司治疗，目前正在随访中。

四、不良反应及随访

11例患儿治疗2个月后，均出现库欣貌，但减量及停药后症状逐渐消失。均未出现神经毒性反应、消化道症状、骨髓抑制或脱发等不良反应。治疗期间全部患儿每月复查肝、肾功能和血糖、电解质及血常规，除血小板外，其他均未出现异常。

截至2018年6月，全部患儿均在随访中，其中9例治疗有效的患者在治疗（21.0±3.16）个月后已停用全部药物。停药后，肿瘤未再增大，血小板持续稳定。1例改用西罗莫司治疗的患者，目前尚未停药。1例在联合静脉栓塞治疗后，局部皮损破溃，经抗感染清创后，皮损减轻，同时血小板趋于稳定，此后，逐渐停用全部药物。

图1 4例Kasabach⁃Merritt综合征患儿治疗前后对比 例1治疗前右膝关节呈屈曲状无法伸直；治疗21个月后，血管瘤有明显消退，膝关节活动自如。例2治疗前，由于瘤体肿大，左下肢明显较右下肢粗壮；治疗18个月后，双下肢粗细基本一致。例3治疗前瘤体肿大伴水肿，阴茎及阴囊明显肿大；治疗18个月后，瘤体明显缩小，水肿消失，阴囊及阴茎恢复正常形态。例4治疗前瘤体肿大伴水肿，髋关节外展费力；治疗12个月后，瘤体缩小，髋关节外展自如

五、讨论

本病治疗的主要目的在于缩小瘤体，控制血小板数量和减少出血。尽管国内外专家已制定了相关共识［2⁃3］，但本病的治疗指南仍处于研讨中。单纯使用糖皮质激素治疗K⁃M综合征的有效率从完全无效到完全治愈不等，平均有效率为70%［4⁃5］。很多学者推荐糖皮质激素联合长春新碱作为本病的一线治疗方案［2，6⁃7］。长春新碱的推荐治疗剂量为每次0.03～0.05mg/kg，开始为每周1次，肿瘤明显缩小后根据具体情况适当延长用药间隔。在本组患儿中，我们采用糖皮质激素2 ～ 5mg·kg⁃1·d⁃1联合长春新碱每次0.05mg/kg每周1次治疗，在瘤体缩小及血小板稳定后，根据具体情况逐步减少糖皮质激素的使用剂量。10例治疗好转的患儿，长春新碱注射治疗（8.0±1.89）次，治疗期间除糖皮质激素相关的不良反应外，未出现其他不适。经治疗后11例患儿正常存活，3例已经停止治疗。这些患儿血管瘤均缩小，血小板稳定，与文献报道基本吻合［8］。但合并淋巴管瘤的例1患儿停药时（治疗21个月）血管瘤明显缩小，而淋巴管瘤无任何改变。例2在治疗18个月时出现病情反复，再次应用长春新碱效果不明显，换用口服西罗莫司后，临床症状明显改善，提示当KHE明显增生但不伴有K⁃M综合征时，如果无手术指征，可考虑口服西罗莫司治疗，而常规糖皮质激素合并长春新碱对此治疗效果欠佳。有学者把口服西罗莫司作为应用糖皮质激素合并长春新碱治疗K⁃M综合征失败的替代药品［8⁃9］。

采用泼尼松2～4mg·kg⁃1·d⁃1联合长春新碱治疗［10⁃13］一般可控制K⁃M综合征病情。而单纯采用泼尼松4～5mg·kg⁃1·d⁃1或地塞米松1mg·kg⁃1·d⁃1治疗时［8，14⁃16］，无法控制病情，加用长春新碱治疗后大部分患儿的病情得以控制，但仍有少数患儿需要加用静脉栓塞或者换用西罗莫司才得以控制病情。本组患儿中也有1例开始应用泼尼松5mg·kg⁃1·d⁃1联合长春新碱治疗无效后，加用静脉栓塞治疗，病情才得以稳定；1例患儿虽然治疗初期有效，但在病程后期需换用西罗莫司才得以控制瘤体增长。而其他8例患儿在初期应用泼尼松2～4mg·kg⁃1·d⁃1并联合长春新碱治疗后，病情即可得到控制，与文献报道一致［10⁃16］。因此，在衡量使用糖皮质激素的效果及可能产生的不良反应后，建议在治疗初期应用泼尼松2～4mg·kg⁃1·d⁃1联合长春新碱治疗，若应用5周后病情仍不稳定，可考虑加用静脉栓塞治疗或换为西罗莫司治疗。对于本病而言，单纯增加糖皮质激素的治疗剂量效果并不肯定，同时可能增大患儿继发感染的风险，故不推荐这种治疗方案。

既往文献报道长春新碱可能产生的不良反应仅表现为胃肠道反应，如便秘、腹泻等［8，15］，尚未见严重不良反应。本组患儿在治疗过程中，均未出现上述不良反应。

综上所述，糖皮质激素联合长春新碱对K⁃M综合征疗效显著；疗效不明显时，可考虑加用静脉栓塞或者换用西罗莫司治疗。