许向波 周新苗 郭晓钟 祁兴顺

摘 要：食管静脉曲张出血是门脉高压的并发症之一。非选择性β受体阻滞剂可通过拮抗β1受体和β2受体降低门脉高压，用于食管静脉曲张出血的一级预防和二级预防。本文旨在评述非选择性β受体阻滞剂在终末期肝病患者中的应用现状。

关键词：非选择性β受体阻滞剂；食管静脉曲张；食管静脉曲张出血

中图分类号：R575.2 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.09.007

文章编号：1006-1959（2018）09-0023-03

Abstract：Esophageal variceal bleeding is one of the complications of portal hypertension.Non-selective β-blockers can reduce portal hypertension by antagonizing β1 and β2 receptors for primary and secondary prevention of esophageal variceal bleeding.This article aims to review the current status of non-selective β-blockers in patients with end-stage liver disease.

Key words：Non-selective β-blocker；Esophageal varices；Esophageal variceal bleeding

肝硬化是慢性肝病終末期阶段，以肝功能减退和门脉高压相关并发症为主要临床表现。食管胃静脉曲张及其相关出血是门脉高压主要并发症。Child A级患者中食管胃静脉曲张患病率约为42%，而Child B/C级患者中高达72%[1]。门脉高压定义为肝静脉压力梯度（HVPG）>5 mmHg；在食管静脉曲张患者中，HVPG>12 mmHg具有出血风险；HVPG降至<12 mmHg或较基线降低>20%时，再出血风险可明显降低[2]。非选择性β受体阻滞剂（NSBB）能有效降低门静脉压力，因此被国内外指南推荐用于预防食管静脉曲张出血。

1非选择性β受体阻滞剂的作用机制

传统的NSBB包括普萘洛尔和纳多洛尔，可通过拮抗β1受体使心率减慢，心肌收缩力减弱，心排血量减少；通过拮抗β2受体使内脏血管收缩。卡维地洛除了非选择性拮抗β受体外，还可通过拮抗α1受体扩张肝内血管[3]。目前证据表明，卡维地洛较普萘洛尔降低门静脉压力的效果更佳[3]。

2非选择性β受体阻滞剂预防食管静脉曲张出血的主要证据

指南推荐，NSBB或食管静脉曲张套扎术（EVL）用于食管静脉曲张出血的一级预防，但并不推荐药物联合内镜治疗。荟萃分析表明[4]，高危食管静脉曲张患者中，内镜联合药物治疗组较单独治疗组在静脉曲张出血、全因上消化道出血和死亡率方面上并无显著优势；相反，联合治疗组观察到的不良事件发生率更高。对于存在NSBB禁忌症或不耐受的患者来说，可考虑EVL[5]。也有研究发现[6]，EVL的一级预防效果优于NSBB，但两组间出血相关的死亡率和总体死亡率并无差异。然而，EVL可导致致命性并发症，且无法降低门脉压力。

指南推荐，NSBB联合EVL用于食管静脉曲张出血的二级预防。有研究发现[7]，NSBB联合EVL可降低再出血风险，但不会降低总体死亡率。荟萃分析显示[8]，联合治疗较单独EVL显著降低再出血率和死亡率，但未增加并发症；联合治疗较单独药物治疗可降低静脉曲张再出血率，但增加溃疡相关出血率，对总体死亡率并无影响。最近，我们也提出，若患者对NSBB无血流动力学应答，联合EVL并不能改善预后[9]。

3当前有关非选择性β受体阻滞剂应用的指南推荐

食管静脉曲张出血导致的6周死亡率高达15%～25%[10]，因此，预防食管静脉曲张首次出血和再出血尤为重要。美国肝病学会[2]、欧洲肝病学会[10]、BavenoⅥ共识[11]、英国胃肠病学会[12]、中华医学会肝脏病学分会[13]对食管静脉曲张出血的一级和二级预防均作出了相应的推荐，见表1。

4非选择性β受体阻滞剂在无静脉曲张或小静脉曲张的患者中的价值

无静脉曲张的患者中，指南并不推荐应用NSBB[2，11，13]。然而，在预防食管静脉曲张由小变大的方面上，各国指南并无统一推荐。美国指南并不推荐使用NSBB；中国、欧洲和BavenoVI共识推荐，根据Child分级和红色征，酌情应用NSBB。在无或小食管静脉曲张患者中，NSBB组进展至大食管静脉曲张、发生上消化道出血和死亡的风险与安慰剂组相似，而NSBB组的不良反应显著更高[14]。这一结论也被另一项荟萃分析所证实[15]。这可能是因为HVPG>5 mmHg且<10 mmHg的患者中高动力循环状态和门静脉压力都弱于临床显著性门静脉高压（HVPG≥10 mmHg）患者。因此，对于这一阶段的患者来说，消除病因才是主要的治疗目标。

5非选择性β受体阻滞剂慎用于肝硬化腹水患者

2010年，有研究首次提出，难治性腹水患者使用NSBB会降低生存率[16]。美国肝病学会指南推荐，腹水患者NSBB的用量不应超过160 mg/d[2]。然而，一项单中心回顾性研究探讨了NSBB在腹水和难治性腹水的肝移植患者中的利弊，结果显示，NSBB对伴有腹水的终末期肝病患者是有益的[17]。此外，Bossen等[18]和Chirapongsathorn等[19]研究也未发现肝硬化腹水患者中NSBB对总体死亡率有不良影响。

6非选择性β受体阻滞剂与门静脉血栓

我们首次提出[20]，NSBB降低门静脉血流的同时，可能会导致门静脉血栓形成。一项回顾性研究发现[21]，使用NSBB是肝硬化门静脉血栓形成的独立危险因素。然而，一项意大利的研究发现[22]，门静脉血栓形成与NSBB并无显著关系。

7结语

NSBB应用于食管静脉曲张出血的一级和二级预防。与此同时，如何规避NSBB在肝硬化腹水患者中的不良结局、预防NSBB所致门静脉血栓等副作用，值得进一步探讨。

参考文献：

[1]Kovalak M，Lake J，Mattek N，et al.Endoscopic screening for varices in cirrhotic patients：data from a national endoscopic database[J].Gastrointestinal Endoscopy，2007，65（1）：82-88.

[2]韩丹，祁兴顺，于洋，等.《2016年美国肝病学会肝硬化门静脉高压出血的风险分层、诊断和管理实践指导》摘译[J].临床肝胆病杂志，2017，33（3）：422-427.

[3]杨春娇，祁兴顺，郭晓钟.卡维地洛治疗肝硬化门静脉高压的研究进展[J].临床肝胆病杂志，2015，31（3）：469-471.

[4]Bai M，Qi X，Yang M，et al.Combined therapies versus monotherapies for the first variceal bleeding in patients with high-risk varices：a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Journal of Gastroenterology&Hepatology;，2014，29（3）：442-452.

[5]Tripathi D，Graham C，Hayes PC.Variceal band ligation versus beta-blockers for primary prevention of variceal bleeding：a meta-analysis[J].European Journal of Gastroenterology&Hepatology;，2007，19（10）：835-845.

[6]Gluud LL，Krag A.Banding ligation versus beta-blockers for primary prevention in oesophageal varices in adults[J].Cochrane Database of Systematic Reviews，2012，8（8）：CD004544.

[7]Thiele M，Krag A，Rohde U，et al.Meta-analysis：banding ligation and medical interventions for the prevention of rebleeding from oesophageal varices[J].Alimentary Pharmacology&Therapeutics;，2012，35（10）：1155-1165.

[8]Puente A，Hernandez-Gea V，Graupera I，et al.Drugs plus ligation to prevent rebleeding in cirrhosis：an updated systematic review[J].Liver International，2014，34（6）：823-833.

[9]Qi X，Mendez-Sanchez N，Mancuso A，et al.Who should receive endoscopic variceal ligation after recovering from acute variceal bleeding[J].Hepatology，2018，67（5）：2057-2058.

[10]Angeli P，Bernardi M，Villanueva C，et al.EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis[J].Journal of Hepatology，2018（18）：31966-31964.

[11]彭穎，祁兴顺，郭晓钟，等.2015年Baveno Ⅵ共识：门静脉高压的风险分层及个体化管理[J].临床肝胆病杂志，2015，31（08）：1202-1207.

[12]邓晗，祁兴顺，郭晓钟.《2015年英国肝硬化静脉曲张出血防治指南》摘译[J].临床肝胆病杂志，2015，31（6）：852-854.

[13]徐小元，丁惠国，贾继东，等.肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南[J].临床肝胆病杂志，2016，32（02）：203-219.

[14]Qi XS，Bao YX，Bai M，et al.Nonselective beta-blockers in cirrhotic patients with no or small varices：A meta-analysis[J].World Journal of Gastroenterology，2015，21（10）：3100-3108.

[15]Kumar A，Sharma P，Anikhindi SA，et al.Can Non-Selective Beta-Blockers（NSBBs）Prevent Enlargement of Small Esophageal Varices in Patients with Cirrhosis a Meta-analysis[J].Journal of Clinical and Experimental Hepatology，2017，7（4）：275-283.

[16]Serste T，Melot C，Francoz C，et al.Deleterious effects of beta-blockers on survival in patients with cirrhosis and refractory ascites[J].Hepatology，2010，52（3）：1017-1022.

[17]Leithead JA，Rajoriya N，Tehami N，et al.Non-selective beta-blockers are associated with improved survival in patients with ascites listed for liver transplantation[J].Gut，2015，64（7）：1111-1119.

[18]Bossen L，Krag A，Vilstrup H，et al.Nonselective beta-blockers do not affect mortality in cirrhosis patients with ascites：Post Hoc analysis of three randomized controlled trials with 1198 patients[J].Hepatology，2016，63（6）：1968-1976.

[19]Chirapongsathorn S，Valentin N，Alahdab F，et al.Nonselective beta-Blockers and Survival in Patients With Cirrhosis and Ascites：A Systematic Review and Meta-analysis[J].Clinical Gastroenterology&Hepatology;，2016，14（8）：1096-1104.

[20]Qi XS，Bai M，Fan DM.Nonselective beta-blockers may induce development of portal vein thrombosis in cirrhosis[J].World Journal of Gastroenterology，2014，20（32）：11463-11466.

[21]Zampino R，Lebano R，Coppola N，et al.The use of nonselective beta blockers is a risk factor for portal vein thrombosis in cirrhotic patients[J].Saudi Journal of Gastroenterology，2018，24（1）：25-29.

[22]Violi F，Corazza GR，Caldwell SH，et al.Portal vein thrombosis relevance on liver cirrhosis：Italian Venous Thrombotic Events Registry[J].Internal and Emergency Medicine，2016，11（8）：1059-1066.

收稿日期：2018-4-13；修回日期：2018-5-3

編辑/杨倩