张 瑶 黄劲柏* 秦 梦 周静宜 张海燕

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种原因不明的慢性自身免疫系统疾病，可累计多个器官及脏器，临床以青壮年女性发病为主，21%～95%的SLE患者可出现中枢神经系统损害[1]。其中，以脑损伤最多见，由此可产生各种神经精神症状，称为神经精神性红斑狼疮(neuropsychological systemic lupus erythematosus， NPSLE)[2]。NPSLE为SLE的常见严重并发症，是SLE的主要死因之一，约19%的SLE患者死于NPSLE[3]。目前，NPSLE的诊断金标准仍依赖于临床诊断，即1999年美国放射学会(American College of Radiology，ACR)的19神经、心理系统综合征[4]。但其耗时长，可重复性较差。此外，血清学分析、心理测试、脑脊液检查、影像学检查及脑电图检查等方式均有助于诊断的建立，但并无明确的指标应用于早期诊断。

近年来，静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)技术是神经精神性疾病研究邻域较热门的项目，其原理主要是通过在静息状态下获取大脑的血氧水平依赖(blood oxygen level dependent，BOLD)信号，间接找寻被试者特定的大脑激活区。我国学者在BOLD的基础上研发了一种fMRI数据驱动分析法，即局部一致性(regional homogeneity，ReHo)分析法，ReHo能用于观察研究NPSLE患者相关脑区的功能改变，从而探讨其潜在的发病机制[5]。目前，基于ReHo的NPSLE研究鲜有报道。为此，本研究在前期研究基础上，利用fMRI的ReHo分析法，旨在发现NPSLE的特定脑激活区，从而探讨NPSLE的发病机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年7月至2017年8月长江大学第一附属医院、荆州市中心医院及荆州市中医院经临床确诊的42例NPSLE患者纳入病例组，全部为女性，平均年龄(37.04±12.49)岁，平均受教育年限(11.29±2.66)年；其中临床表现为头痛10例，认知功能障碍18例，头痛＋认知障碍5例，癫痫症状7例，头痛+癫痫2例。同期招募42名健康志愿者纳入健康对照组，亦全部为女性，平均年龄(33.96±11.22)岁，平均受教育年限(10.38±2.65)年。两组受试者在检查前均被告知研究内容且签署知情同意书，本研究获得长江大学第一附属医院伦理委员会的审核批准。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准：①依据2009年ACR-SLE分类标准确诊的SLE患者；②依据1999年ACR-NPSLE分类标准确诊的NPSLE患者；③临床主要表现为头痛、认知功能障碍及癫痫；④健康志愿者为汉族，右利手。

(2)排除标准：①由创伤、感染、肿瘤、退行性改变以及代谢性疾病所引起的中枢神经系统性疾病；②SLE发病前已有明显神经精神性疾病；③曾经有过吸烟、药物及酒精滥用史；④存在磁共振扫描禁忌症；⑤头部MRI平扫存在明显颅内异常。

1.3 仪器设备

采用Philips Achieva 3.0T磁共振扫描仪(荷兰Philips公司)。

1.4 检查方法

(1)数据采集。扫描仪器采用Philips Achieva 3.0T磁共振扫描仪，16通道正交头颈部联合线圈。所有受试者均需由医师陪同，在扫描前由高年资MRI技师与其进行谈话，包括项目内容、目的、扫描流程及时间、扫描过程中所产生的噪声，以排除紧张情绪及其他顾虑。整个扫描过程仰卧、闭眼，保持清醒但避免意向性思维，即静息状态。所有被试者均采用泡沫耳塞塞住双耳以保护听力，并用泡沫垫固定头部防止头动。

(2)常规扫描。行横断面T1WI、T2WI及FLAIR扫描，判断颅内有无明显病变，对于颅内无明显器质性病变的，继续行静息态功能磁共振扫描。

(3)静息态功能成像扫描。采用回波平面成像(echo planar imaging，EPI)技术的梯度回波序列(gradient recalled echo，GRE)，扫描参数：定位线平行于大脑前连合(anterior commissure，AC)后缘中点至后连合(posterior commissure，PC)前缘中点的连线(AC-PC)，回波时间(echo time，TE)30 ms，重复时间(repetition time，TR)2000 ms，激励次数(number of excitation，NEX)1次，翻转角度90°，扫描视野240 mm×240 mm，层厚3 mm，层间距0.75 mm，层数40层，采集240个时间点，总采集图像9600幅，总扫描时间8 min 6 s，扫描范围覆盖全脑。扫描图像以医学数字成像及通信(digital imaging and communication of medicine，DICOM)格式刻盘存档。

1.5 临床评估与数据分析

(1)采用SLEDAI积分表对NPSLE患者的病情活动度进行评估。

(2)预处理采用Matlab(The Math Work，Inc.Natick，Massach usetts，USA)平台的DPARS软件，处理流程：格式转换→剔除前10个时间点采集的图像→时间层校正→头动校正→空间标准化→去线性漂移→去除协变量→低频滤波→ReHo值的计算→空间平滑。

1.6 统计学方法

对数据分析所得的ReHo图进行处理：①利用REST软件对两组分别进行单样本t检验，获得两组的ReHo图；②采用两独立样本的t检验，获得病例组与健康对照组比较的ReHo值差异T值图；③采用REST软件对提取病例组患者与健康对照组受试者有统计学差异的脑区ReHo值，并对病例组患者的SLE疾病活动指数(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)得分做相关性分析，阈值水平以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料及量表得分情况

利用SPSS 23.0对临床资料进行分析统计，两组在年龄与教育程度方面均无显著统计学差异。病例组NPSLE患者的平均病程年限为3.91年，SLEDAI平均得分为9.79分，属于轻-中度活动。

2.2 两组ReHo值组间分析比较

病例组NPSLE患者与健康对照组相比，表现为双侧海马及左侧岛叶ReHo值增高，双侧额叶、双侧颞叶、双侧顶叶以及左侧大脑补充区ReHo值降低，经校正其差异均有统计学意义，见表1。

ReHo值整体以减低为主，ReHo值减低区域呈对称性，如图1所示。

图1 NPSLE患者与健康受试者ReHo值比较的ReHo图

2.3 ReHo值与SLEDAI评分相关性分析

提取表1中具有显著差异的脑区的时间序列，与病例组个体NPSLE患者的SLEDAI评分指标行相关性分析，SLEDAI评分与NPSLE患者左侧岛叶皮质的ReHo值之间存在显著的正相关关系(R=0.502，P＜0.05)，见表2。

3 讨论

NPSLE致死率高且并发症多见，如中风、出血甚至心肌梗死。因此，对于NPSLE的早期诊断及干预显得至关重要[6]。然而，对于NPSLE的病理生理过程及针对性的诊疗手段知之甚少，现有的治疗策略主要针对于特定的神经或精神症状及控制SLE病情发展，治疗效果不佳，病情反复发作，造成大量的人力、物力及医疗资源的浪费。rs-fMRI在神经精神学的脑机制研究方面具有独特的优势，分析方法多，各种分析方法能够相互补充，在寻找NPSLE的特定脑激活区方面具有潜在价值。

表2 ReHo值与SLEDAI评分相关性分析

本研究病例组与健康对照组相比，NPSLE患者在静息状态下存在广泛的脑功能异常区，主要呈对称性分布在双侧额颞顶叶、双侧海马、左侧运动补充区以及左侧岛叶，以上脑区在NPSLE的神经病理机制中均起到了重要作用。Fitzgibbon等[7]报道，NPSLE患者双侧顶下缘角回、顶上回、双侧运动补充区出现异常激活区，而Rocca等[8]在关于认知障碍型NPSLE的报道中表明，除了双侧顶下缘角回、顶上回及双侧运动补充区被异常激活外，额叶的部分区域也出现异常激活。本研究结果显示，左侧运动补充区、双侧额叶及双侧顶叶ReHo值减低，与前期结果表现一致，表明这些脑区与NPSLE的发病有关。双侧额叶ReHo值减低，提示局部神经元活动一致性减低。额叶主要负责智力与精神活动。Behrman等[9]指出，额叶功能障碍是老年人认知功能退化的一个主要驱动力，Fitzgibbon等[7]亦通过研究发现，前额叶的激活与工作记忆任务具有相关性。

本研究中双侧额叶ReHo值减低，原因可能与认知功能障碍所导致的记忆力减退有关。双侧顶叶ReHo值减低，其原因可能与疼痛的处理有关。顶叶主要负责语言及躯体感觉，而Tamura等[10]利用重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)技术刺激中央前回时发现其在参与慢性疼痛C纤维的抑制作用中扮演着重要角色，因此顶叶的功能异常可能参与了头痛的发病。结合Rocca等[8]的观点，顶叶的异常激活可以考虑是由于两种机制导致：①顶叶参与头痛的形成，头痛的形成涉及很多脑区的共同作用，顶叶属于主导脑区，是形成头痛的主导脑区，当机体处于异常时，大脑为了维持正常的生理机能，特定的脑区被额外激活，即顶叶被激活；②顶叶参与了认知功能障碍的形成，认知功能障碍所致的任务记忆执行力减退的异常脑区位于双侧顶下缘角回、顶上回、双侧运动补充区等[8]。但顶叶负责语言及躯体感觉，并非认知功能障碍的主导脑区，顶叶被异常激活的原因可能为主导认知功能障碍的特定脑区由于代偿功能不足以维持正常的生理机能，邻近的脑区(例如顶叶)被“招募”而出现异常激活。

在前期的研究基础上，本研究还发现了一些之前未报道过的脑异常激活区，主要位于双侧颞叶、双侧海马以及左侧岛叶。颞叶与记忆、情绪、听觉及语言等高级精密活动密切相关，认知功能障碍包括记忆力减退，本项目中病例组双侧颞叶ReHo值减低，表明双侧颞叶ReHo值减低与NPSLE患者认知功能障碍存在联系。还有研究认为，颞叶负责疼痛认知与情感的关系，双侧颞叶ReHo值减低与NPSLE患者长期头痛所形成的负面情绪相关。左侧岛叶ReHo值明显增高，提示该脑区神经功能受损[11]。岛叶的主要功能是抑制交感神经活性，当岛叶受损时，交感神经活性明显增强，NPSLE患者由于长期患病、病情反复、迁延不愈引起的精神紧张、负面情绪与交感神经活性增强有关。Eisenberger等[12]提出，由于长期的社会排斥及有害的经历所产生的负面情绪与岛叶皮层相互牵连，这也进一步表明了岛叶的ReHo值升高，可能与精神紧张及负面情绪的生理病理机制有关。此外，Kurth等[13]提出，岛叶与认知功能相关，左侧岛叶的ReHo值增高，也可能参与了NPSLE患者认知功能障碍的形成。传统观点认为，以海马为主导的内侧颞叶的结构性硬化是导致癫痫最主要的病理基础，Shin等[14]研究发现，癫痫发病与海马区CP蛋白含量异常相关联，结合本研究，病例组双侧海马的ReHo值升高，提示局部脑功能异常，分析原因可能与癫痫活动有关。

在NPSLE患者中，认知功能障碍的发病率达到80%，认知功能障碍的发生与额颞顶叶、运动补充区以及岛叶的功能异常均相关，反之，NPSLE患者以上任一脑区发生结构或者功能异常时，均可导致认知功能障碍，这可能就是NPSLE患者认知功能障碍发病率高的原因。

NPSLE患者ReHo值与SLEDAI评分结果显示，SLEDAI评分与左侧岛叶皮质的ReHo值之间存在显著的正相关性，这表明，随着病情活动发展，NPSLE患者出现神经精神性症状的风险增加，结合Kozora[15]及Filley[16]等学者提供的研究结果，NPSLE病程的长短与额叶白质胆碱和(或)肌酐(Ch/Cr)的比例呈正相关。而本研究显示，病情活动性(SLEDAI)评分与左侧岛叶灰质的ReHo之间存在显著的正相关，可以认为，病程的长短可能表现在白质的损害程度，而病情的轻重主要取决于灰质的损害程度，但这一推论还需要后期进一步研究证实。

本研究也存在着诸多不足之处：①样本量少，并不足以代表整体水平，因此，后期还需要更大的样本量来支持或推翻此结论；②所选病例年龄跨度大，年龄作为一个影响认知水平很重要的敏感因素，可能会对试验结果产生一定的影响；③所选病例性别单一，本试验无论是病例组还是健康对照组均为女性，虽然SLE男女患病比例约为1∶9，但是由于男性的思维方式以及生理结构的不同，NPSLE男性患者是否会出现脑功能激活区的不同，目前未有试验结果证实；④未对临床症状进行详细的分组研究，可能导致脑功能异常激活区无法与临床症状建立特定的联系。以上不足，还需在后续的项目研究中继续收集样本，并对年龄、性别及临床症状进行分组，以求更加详细、全面地了解NPSLE的发病机制。

目前，国内外对于NPSLE的fMRI研究报道较多，但国内仅有一篇报道是基于ReHo的静息态下NPSLE患者脑功能活动。本研究采用ReHo分析法对静息状态下的NPSLE患者脑功能活动进行研究，发现双侧额颞顶叶存在广泛的ReHo值减低区，双侧海马旁回及左侧岛叶ReHo值增高，而这种异常改变与NPSLE的临床症状密切相关，进而使深入探索NPSLE的发病机制成为可能，并对NPSLE的功能影像学研究进行更好的补充。