杨天贵，付鹏，牛铁生

随着药物洗脱支架（DES）的广泛应用， 经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后支架内再狭窄（ISR）是一个急需解决的问题。研究表明，糖尿病、高脂血症、长病变、多支架、小血管直径、支架膨胀不佳、病变斑块负荷以及曾经发生ISR等是ISR的危险因素[1]。冠心病合并2型糖尿病患者在血管狭窄程度、心功能不全发生率、不良心血管事件发生率较未合并2型糖尿病患者均升高，冠心病合并2型糖尿病行PCI后持续高血糖水平是ISR的预测因素[2]。新近研究发现[3,4]，低血糖会增加2型糖尿病患者心血管事件发生率及全因死亡率，同时会使糖尿病患者心功能下降，糖尿病患者发生急性冠状动脉综合征时，入院时高血糖与发生低血糖均与2年全因死亡校正风险增高独立相关，但血糖控制过低与ISR的发生是否相关尚不明确。本研究旨在探讨以糖化血红蛋白（HbA1c）水平反应的血糖控制程度与ISR发生的相关性。

1 资料与方法

研究对象：选取2013-01至2016-12在我院行PCI后6～12个月复查冠状动脉造影的冠心病合并2型糖尿病患者544例，其中男性326例，女性218例，因再发不稳定性心绞痛入院193例（35.5%）、因再发心肌梗死入院85例（15.7%）、因慢性心力衰竭入院35例（6.4%）、因恶性心律失常入院10例（1.8%）、无症状而常规复查及其他原因入院221例（38.8%）。所有患者均于首次住院时诊断为急性冠状动脉综合征且合并2型糖尿病，行PCI后规律口服抗血小板药物及他汀类药物，均予以口服降糖药物或皮下注射胰岛素以控制血糖。根据复查冠状动脉造影结果将患者分为再狭窄组（n=112）及非再狭窄组（n=432）。复查造影时空腹抽血化验HbA1c，将再狭窄组按 HbA1c水平又分为：HbA1c＜6.0%（n=40）、6.0%～7.0%（n=28）及＞7.0%（n=44）三个亚组。

排除标准：除外心原性休克、恶性心律失常、风湿性心脏病、心肌病、心肌炎、先天性心脏病、血液系统疾病、恶性肿瘤、严重肝肾疾病，近6个月内有脑卒中史，近3个月有无外伤、感染、手术史。

冠心病按照2016年冠心病诊断标准[5]，结合患者症状、体征、冠状动脉造影结果明确诊断为冠心病。所有患者均符合2014年美国糖尿病学会（ADA）2型糖尿病诊断标准[6]。ISR：支架节段及两端5 mm之内管腔狭窄超过50%[7]。根据Mehran分型，将支架内再狭窄分为四型：Ⅰ型，即局灶性再狭窄，指病灶长度≤10 mm，病灶可位于支架间重叠处、支架内部、支架近端或远端边缘处，或者多发局灶性狭窄；Ⅱ型，即支架内弥漫性再狭窄，再狭窄长度＞10 mm，且局限在支架内部，病灶不超出支架边缘；Ⅲ型，即支架内外弥漫性再狭窄，再狭窄长度＞10 mm，且病变超出支架边缘；Ⅳ型，即支架内完全闭塞，病变处完全充盈缺损，且无可见的前向血流。

统计学分析：采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组比较采用t检验；计数资料采用率（%）表示，组间比较采用χ2检验。应用多因素Logistic回归分析法进一步比较再狭窄严重程度与HbA1c水平之间的关系。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基本资料比较（表1）

112例（20.6%）患者发生ISR。再狭窄组中男性、吸烟史、心肌梗死家族史、脑血管病家族史所占比例及入院诊断，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。再狭窄组中空腹血糖（FPG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血肌酐均高于非再狭窄组（P均＜0.05）。两组患者在冠心病二级预防用药及降糖药物选择方面差异均无统计学意义（P均＞0.05）。再狭窄组中，HbA1c＜6.0%、6.0%～7.0%及＞7.0%的患者再狭窄比例分别为35.7%、25.0%和39.3%。

2.2 两组患者介入治疗资料比较（表2）

再狭窄组患者中，分叉病变、多支架所占比例、平均狭窄程度、支架数量、平均支架长度均高于非再狭窄组，平均支架直径低于非再狭窄组（P均＜0.05）,差异均有统计学意义。

表1 两组患者基本资料比较[±s，例(%)]

表1 两组患者基本资料比较[±s，例(%)]

注：UA：不稳定性心绞痛；STEMI：ST段抬高型心肌梗死；NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死；BMI：体重指数；HbA1c：糖化血红蛋白；FPG：空腹血糖；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；TBIL：血清总胆红素；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。－：无

男性 248 (57.4) 78 (69.6) 0.012只注射胰岛素 78 (18.06) 20 (17.86) -

2.3 多因素Logistic回归分析评估支架内再狭窄风险（表3）

将本研究中差异有统计学意义的指标HbA1c、LDL-C、血肌酐，吸烟史、多支架、平均支架直径、平均支架长度及心肌梗死家族史共同纳入多因素Logistic回归分析可见，与HbA1c6.6%～7.0%患者相比，HbA1c＜6.0%（RR=5.528，95%CI：3.819～8.159，P＜0.001）和 ＞7.0%（RR=3.692，95%CI：2.252～6.054，P＜0.001）的患者发生ISR的风险显著升高。

表2 两组患者介入治疗资料比较[±s，例(%)]

表2 两组患者介入治疗资料比较[±s，例(%)]

表3 多因素Logistic回归分析评估支架内再狭窄风险

2.4 糖化血红蛋白水平与支架内再狭窄Mehran分型之间的关系（表4）

在HbA1c＜6.0%及＞7.0%患者中，发生Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型再狭窄患者的比例均明显高于Ⅰ型，而在HbAlc6.0%～7.0%患者中发生Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型再狭窄患者的比例均明显低于Ⅰ型（P均＜0.05）。

表4 糖化血红蛋白水平与支架内再狭窄Mehran分型之间的关系[例(%)]

3 讨论

既往研究表明，冠状动脉内DES置入术后ISR的发生率为3.3%～25.8%[8]，随着DES的广泛应用，ISR发生率明显下降，更有研究发现ISR发生率甚至小于5.0%。本研究得出ISR发生率为20.6%与既往研究结果基本相符但稍高，考虑与本研究纳入患者均为冠心病合并2型糖尿病且行PCI的患者，其中大部分患者是因术后再发心绞痛、再发心肌梗死、慢性心力衰竭、恶性心律失常等再次入院复查冠状动脉造影有关，有一部分未再发生心绞痛的患者拒绝住院复查冠状动脉造影。众多研究证实，2型糖尿病特别是血糖控制不佳是发生ISR的危险因素，但既往发生过ISR、长病变、血管直径小、支架膨胀不充分及既往冠状动脉旁路移植术也可导致ISR发生率升高[9，10]。

HbA1c是人体血液中红细胞内的血红蛋白游离氨基和葡萄糖游离醛基相结合的非酶缩合产物，其结合过程缓慢且属不可逆反应。HbA1c数值和血糖浓度成正比，其含量高低与红细胞接触的血糖水平、持续时间、细胞寿命长短呈正相关，可反映患者3～6个月甚至更长时间的血糖水平，可作为糖尿病长期控制的良好指标。在进行糖尿病治疗的时候，HbA1c含量相对比较稳定，与抽血时间、患者是否空腹等无明显联系，能够更好的反应一段时间内血糖总体水平[11]。

众多研究表明，高血糖、高胰岛素血症以及胰岛素抵抗都可引起动脉粥样硬化、导致心脑血管疾病，也可促进ISR发生[12]。ACCORD研究结果显示，对于已确诊冠心病或具有心血管高危因素的2 型糖尿病患者，过于激进的降糖治疗策略可能不利于患者预后[13]。美国心脏病学会基金会/美国心脏协会/ADA ( ACCF/AHA/ADA)在2016年初发表联合声明[14]，2型糖尿病患者血糖管理应遵循个体化原则。

本研究结果得出血糖控制过低是ISR发生的独立危险因素，且血糖控制越低，ISR程度越严重。我们推测，当血糖控制过低时，体内胰岛素分泌减少，儿茶酚胺、肾上腺素、胰升血糖素、生长激素等低血糖拮抗激素分泌增加，从而引起交感神经兴奋，可导致心肌细胞能量代谢障碍，增加心肌收缩力、心肌负荷及心输出量，心肌细胞内皮受损，低血糖同时可诱发氧化应激，使循环中炎症因子及内皮损伤标志物、心肌酶等升高，改变血流动力学。由此可见，长期低血糖时心肌细胞会有一定程度的损伤，从而促进冠状动脉动脉硬化及急性血栓形成[15]，这是发生ISR的病理基础。低血糖时心肌缺血的频率明显高于高血糖或正常血糖时心肌缺血频率，冠心病患者由于动脉硬化血管僵硬、内皮功能不全，不能满足心肌低血糖状态下氧的需要，从而引起心肌缺血。冠状动脉阻塞后心肌组织的存活及心绞痛症状取决于缺氧途径，低血糖症可能限制底物对缺血性心肌的有效利用及能量供应，即能量供应与需要之间的平衡向不利的方向改变。另外，低血糖还可引起血小板功能异常、纤维蛋白溶解系统激活、血液凝聚性增加，促进血栓形成及动脉硬化的发生[16]，从而增加ISR发生率。由此可见合并2型糖尿病的冠心病患者行PCI术后，低血糖可增加心血管事件及ISR发生风险，在那些病程长的2型糖尿病患者中更为明显，长期、反复出现低血糖会增加支架内新生动脉硬化、急性血栓形成的几率，从而促进ISR发生、加重ISR严重程度。由于长期反复出现低血糖与高血糖同样，会导致心肌细胞代谢障碍、促进炎症及氧化应激反应，从而导致支架内新生动脉硬化发生、增加急性血栓形成，这是ISR发生的生理机制。与长期反复高血糖水平一样，血糖水平越低，心肌细胞缺氧程度越严重，炎症反应、心肌细胞代谢障碍以及血管内皮细胞功能障碍就越重，造成新生动脉硬化程度越严重，促使支架内动脉硬化斑块负荷越重，同时会促进支架外冠状动脉斑块的形成，甚至会增加急性血栓形成的几率，因此血糖控制过低（HbA1c＜6.0%）与血糖控制不佳（HbA1c＞7.0%）的患者ISR程度均较血糖控制理想的患者更为严重，以Mehran Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型为主，而血糖控制良好组（HbA1c6.0%～7.0%）新生动脉硬化程度较轻，ISR范围较小、程度较轻，其类型以Mehran I型为主。

低血糖导致支架内新生动脉硬化、支架内急性血栓形成的机制尚未十分明确，细胞凋亡是新近研究重点关注的领域[17]。细胞凋亡途径主要有线粒体通路、死亡受体通路和内质网通路，其中内质网通路更受研究者们重视，研究认为内质网通路主要通过内质网应激发挥作用。低血糖水平激活了内质网应激诱导的细胞凋亡通路，促进内质网特异性标记蛋白即葡萄糖调节蛋白的表达，有研究证实该蛋白的表达与心肌细胞凋亡变化规律一致，可见内质网应激通路参与了心肌细胞凋亡的调控[18]，心肌细胞凋亡在促进冠心病发生、心室重构、心力衰竭等方面有重要意义。蛋白激酶R样内质网激酶、激活转录因子6和肌醇酶在内质网应激通路中，不仅能够启动内质网应激的保护途径，而且长期或严重的内质网应激会启动内质网应激介导的细胞凋亡途径[19]。国内外尚缺乏关于低血糖引起的细胞凋亡机制的研究，但对于自由基引起的细胞凋亡机制探讨较多，其共同点就是通过内质网应激途径[20]。综上可见，低血糖与自由基等其他细胞毒性因素一样，均是通过内质网应激的介导引起的心肌细胞凋亡，导致动脉硬化，促进ISR的发生发展。我们可以针对性的选择不同的靶点应用内质网应激抑制剂，可能在减少心肌细胞过多凋亡、保护心功能、减少ISR发生等方面具有重要意义。

本研究发现，合并2型糖尿病的冠心病患者在行PCI术后，避免将血糖控制过低和避免高血糖同等重要。在未来的临床工作中血糖调节仍然是需要强调的重要目标，不能一味追求强化降糖治疗，而要根据患者个体化制定出不同的治疗方案。对于PCI术后患者，我们建议HbA1c水平偏低或较高的患者，特别是出现再发心绞痛或心肌梗死症状、充血性心律失常、恶性心律失常的患者，应积极复查冠状动脉造影，尽早发现病变，减少和避免不良心血管事件、特别是ISR的发生，改善患者预后。