阳玉萍， 冯 娟， 王 燕， 王玲玲， 雍 军， 张 华

(新疆医科大学第一附属医院耳鼻喉科变态反应室， 乌鲁木齐 830054)

变应性鼻炎(allergic rhinitis ，AR)是一种由免疫球蛋白E介导的鼻黏膜炎症反应的变态反应性疾病，其患病率近30年来持续增加，在我国西部部分地区抽样调查显示乌鲁木齐AR患病率偏高，以及全国11个城市AR患病率电话调查中，乌鲁木齐位居首位[1]。基于其较大规模的发病情况，以及反复发作难以根除的病理特性，临床中存在着很大一部分AR群体，症状具有反复性、持续性等特点，需要长期坚持用药，且经常出现药物疗效欠佳情况。药物联合治疗的重要性在这些群体中往往得到充分体现。常用的AR治疗药物为鼻喷激素( intranasal corticosteroids，INS)，在鼻腔完成清洁护理后直接喷撒炎症部位，对AR的局部黏膜病变疗效较好，并受到专家公认。有关学者进行了一项为期1年的研究，认为长期局部使用INS对儿童的骨骼发育由于其极低全身生物利用度从而并无显著影响，既往使用的一代抗组胺药具有较高的药物不良反应发生率[2-3]。有抗炎作用的第二代抗组胺药如氯雷他定、依巴斯汀等，药物不良反应较少且轻微，同时其抗组胺活性相较于于一代抗组胺药而言并不劣势，以及针对鼻腔变应性炎症时产生的清水样炎性分泌物均起到较优的控制能力[4]；同时，新二代抗组胺药物在临床已投入使用，相较一代无中枢镇静作用或镇静作用轻微，已经得到广大医师认可。代表药物包括地氯雷他定、非索非那定、左旋西替利嗪及乙氟利嗪等[5]。在临床上，对于症状较为持续的AR患者而言连用INS 和口服抗组胺药物是联合用药最常见的形式。本研究对新老口服二代抗阻按药物联合局部治疗对难治性AR的疗效差异进行了探讨，现报道如下。

1 研究方法

1.1研究对象选择2017年6月-2017年10月在新疆医科大学第一附属医院门诊收治难治性变应性鼻炎68例，诊断标准采纳ARIA诊断标准中关于变应性鼻炎诊断要求，拟定难治性AR定义范围：病程超过2 a以上，单次持续性发作超过3个月以上，接受过正规医院AR药物治疗仍旧反复发作，具有鼻痒、喷嚏、鼻分泌物和鼻塞4项症状中至少3项的AR患者进入本研究。所有患者入组时都处于发病状态，均接受过敏原特异性IgE测定、鼻内镜检查、鼻声反射、鼻阻力测定，完成鼻炎症状体征评分以及一般情况记录(性别、族别、身高、体质量)。其中男性38 例，女性30例，年龄18～59岁，平均年龄(36.5±10.7) 岁。

1.2纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 过敏原特异性IgE测定2级及以上；持续性变应性鼻炎症状单次≥3个月，病程≥2 a以上，年龄18～60岁。

1.2.2 排除标准 排除鼻部占位性病变及手术史，以及严重的鼻中隔偏曲、鼻窦炎、鼻息肉等、支气管哮喘；排除系统性免疫缺陷性疾病等；排除妊娠及哺乳期妇女、肝肾功能不全者、有精神病史、癫痫病史以及全身重要器官重大疾病等。

1.3分组及治疗方案将68例持续性变应性鼻炎患者按照不同的治疗计划采用随机数字表法随机分为A、B组。A组：鼻腔冲洗+糠酸莫米松2喷/鼻1次/d+依巴斯汀10 mg口服2次/d(36例)。B组：鼻腔冲洗+糠酸莫米松2喷/鼻1次/d+地氯雷他定5 mg口服1次/d(32例)。所有患者首次就诊时进行过敏原特异性IgE测定、鼻内镜检查、鼻声反射、鼻阻力测定，完成鼻炎症状体征评分，符合标准的患者随机分入A、B 2组，进行治疗，治疗前、后完善肝肾功能检查。

1.4数据采集

1.4.1 评估疗效指标 在入组时采集完善鼻部体征及症状评分及相关检查，并于治疗后随访时再次详细记录相同评估指标：鼻内镜检查、鼻阻力测定、鼻声反射。分别对比2组患者治疗前、后的各项指标。本研究鼻炎评估表采用标准的鼻炎症状和体征评分量表(表1)。

疗效对比主要指标按照卫生部(原)颁布的《新药临床研究指导原则(试行)》中所建议疗效评定方法，将疗效分为痊愈、显效、进步、无效4个等级，该等级界定范围由积分下降指数百分比(SSRI%)来表示，SSRI%=(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100%。设定SSRI%≥90%为痊愈标准；60%≤SSRI%<90%为显效标准；20%≤SSRI%<60%为进步标准；SSRI%<20%归为无效。并计算有效率：(痊愈例数+ 显效例数+进步例数)/总病例数100%[5]。同时在患者复诊时需要详细记录疗效及不良反应发生率。

表1 鼻炎症状和体征评分量表

1.4.2 成本统计 本研究中参与治疗患者均来自门诊，均具有相同局部给药方案与途径，因此仅计算不同口服药物花费成本。2组药物价格按医院统一定价标准计算。依巴斯汀10mg×10片/盒，33.91元/盒，地氯雷他定5 mg×6片/盒，32元/盒；按照治疗方案计算每月平均成本(Cost,C)：A组：204元/月，B组：159元/月；效果(Effect，E)=总有效率-复发率；成本-效果比(C/E)=平均成本/效果。该值越小，表示治疗方案越有意义[6]。

1.4.3 用药风险评估 只要涉及到进入体内药物治疗就需要评估用药风险，以此作为比较药物的另一项重要指标，本研究选择使用不良反应发生率(Adverse drug reactions, ADR)与有效率(E)比值来评估风险度。设定为用药风险越大，ADR/E比值越高，反之越小[5]。

1.5统计学处理运用SPSS17.0统计软件对本研究数据进行统计分析，计量资料采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1AR治疗疗效分析按照SSRI记录痊愈、显效、进步、无效四步分别进行比较，发现A组较多患者能达到痊愈比例(38.9%)，而B组较多患者集中在显效比例中(37.5%)，差异有统计学意义(P<0.05)；2组进步和无效比率无明显差异，2组总有效率接近，分别是80.6%和81.3%，差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表2 A、B 2组治疗疗效分析

2.2AR治疗成本-效果比A组患者治疗过程中，口服药物平均成本计算为：204元/月，B组平均成本:159元/月；按照指标计算方法计算成本-效果比可以看出，B组2.5小于A组6.7，B组方案较为有意义。

2.3AR用药风险分析由于本试验口服用药长达3个月，药物用药风险分析尤为重要，A组中出现2例不良反应，分别为：胃部不适1例，偶发头昏1例；B组中仅出现1例不良反应：主诉疲乏；所有患者在治疗期间以及治疗结束后核查肝肾功能未发现明显异常，根据不良反应例数与效果进行计算，ADR/E两组比较A组较大，用药风险相对较高，见表3。

表3 A、B两组治疗用药风险分析

3 讨论

作为一种发病率逐年上升的常见疾病，AR在症状持续期间对患病人群影响较大，严重者可以降低患者学习工作效率，甚至使患者夜间睡眠质量下降从而导致疲劳、倦怠，进一步可引起很多精神心理症状，病史反复延展还可并发中耳炎、鼻息肉、支气管哮喘等周围邻近器官病变，由此可见，AR的治疗首先是要快速、有效地控制临床症状，在AR正规的诊疗规范中，药物治疗具有举足轻重的地位。同时因为不同患者各自不同的特点，应该在遵循指南规范的基础上根据病情与其他相关情况拟定个体化治疗方案，这一点在国内外指南中也是得到肯定的。此外，临床医生在为一位患者拟定整体药物治疗方案前应根据患者病情发作持续时间以及严重程度严格分型，药物治疗应基于此项基础。根据症状发作的频率AR分为持续性和间歇性，根据症状对日常生活影响的严重程度分为轻度AR和中重度AR[7]。本研究致力于选择中重度持续性AR患者中病史较长并反复持续、药物疗效欠佳的患者进行方案设计和疗效判断，这部分患者在临床诊疗中也是较难取得良好疗效的群体。

H1受体是一种可以在多类型细胞中表达的物质，产生一系列调节内皮细胞、平滑肌、血管及支气管的作用从而参与AR多项发病机制。在此基础上，第一代H1受体拮抗剂问世，在20世纪40～80年代得到临床医师广泛应用，代表药物有：苯海拉明、扑尔敏、赛庚啶及异丙嗪等。第二代H1受体拮抗剂在接下来的20世纪80年代之后问世，并在临床大力推广，欲取代第一代药物，代表药物种类有20多种，如：依巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、西替利嗪、氮卓斯丁等。而近几十年来，新二代H1受体拮抗剂研发成功，已经得到广大医师群体认可，代表药物有：地氯雷他定、左旋西替利嗪、非索非那定及乙氟利嗪等[5]。本研究中选择新二代H1受体拮抗剂地氯雷他定与老二代H1受体拮抗剂依巴斯汀来进行对比，分析二者用药效果与成本、风险等；地氯雷他定是在研发中去除了氯雷他定引发不良反应的部分，也可以说是其代谢产物，从而在具有抗阻按药效同时还极大降低了抗组胺药物常见的副作用，即不对CYP3A4及CYP2D6产生抑制作用，同时也不是P-糖蛋白的抑制剂[8]。吸收良好，起效时间不到30 min。口服后约3 h达到最大血药浓度，单剂量给药时Cmax为3.98 ng/mL，清除率为114～201 L/h。同时它的给药方式由于可以在口腔中迅速崩解，服用药物时可以无需或者少量用水，进食食物不会对此药在体内的代谢造成任何影响。平均起效时间为28.45 min，无中枢神经抑制作用，对乙醇也无强化作用，也没有发现抗胆碱作用，无心脏毒性，不能透过血脑屏障，也无中枢镇静作用。依巴斯汀是二代抗组胺药中唯一药品说明书中明确规定可以使用2片/d剂量，并且说明在治疗剂量下对驾驶或使用机械的能力没有影响，不能透过血脑屏障，对中枢神经系统的胆碱能受体没有拮抗作用，有轻微中枢镇静作用，不具毒性及潜在致癌性，口服给药能迅速吸收，达峰时间2.6～4 h，半衰期15～19 h。

2种药物疗效对比均有各自特点，并发挥了类似总有效率，但各有倾向，虽然总的看来新二代抗组胺药优秀点多与老二代，但在某些特定方面老二代抗组胺药自有其特定优势，比如在治疗以鼻痒为主要症状的AR时，老二代抗组胺药虽然有对中枢的镇静作用，会导致患者嗜睡等副作用，但却从侧面可以认为提高了痒感阈值，反而能对瘙痒的症状有较好的疗效[9]。中重度持续性AR指南与临床中建议将INS + 抗组胺药物连用方式作为首选[10]。治疗时间针对抗组胺药来说，疗程稳定在2 w以上；新二代抗组胺药物除了具有与老二代抗组胺药物同等拮抗作用外，还同时具有稳定肥大细胞膜抑制其脱颗粒作用，并减少局部炎症细胞浸润； 同样需要疗程稳定在2 w以上以求最大化疗效[11]。鼻喷激素的疗程不少于4 w。本文中难治性的AR治疗时间严格把控1个月，取得了较好的疗效。

本研究同时还分析了2种药物应用的成本-效果比，并且对药物使用风险进行了仔细对比，不同的药物选择在对诊疗效果具有不同要求的患者中，药物经济学评价具有较大的影响，根据此项数据可以为患者选择在同等治疗疗效保证条件下适合他的价格合理、使用方便的药物；同时，记录临床经验最佳治疗方案入档，尤其是常见病、多发病，并对其针对经济学方面进行比较，提供精确数据在医生选择高性价比药物以及最优治疗方案时，提供参考标准。

综上所述，作为一合格的医生在开具处方前应对患者的临床特点有全面的把握，不仅仅局限在临床症状的不同分型用药选择不同，还要考虑不同患者在经济、心理配合、副反应接受力等多方面综合，为每一位患者拟定适合他们各自的最优治疗方案，同时要注意所有的治疗方案都遵循指南要求基础上给予。