尹保民

多年来，为了减少出生缺陷的发生，我国广大医务工作者进行了多方面的努力，并最终取得了一定成果。近年的研究表明，降低出生缺陷发生的主要环节，是孕前及早孕的干预，其中补充叶酸是重中之重。2009年国务院将增补叶酸预防神经管缺陷项目纳入国家重大公共卫生项目，对准备怀孕的农村妇女进行免费增补叶酸，以预防新生儿神经管缺陷。通过上述叶酸补充措施，使我国的出生缺陷发生率有所下降。但调查表明，孕妇增补叶酸仍未充分实施，我国的出生缺陷仍然高于发达国家。通过对多个省会城市孕妇使用叶酸补充剂调查发现，孕早期叶酸补充剂使用率仅为74.1%，孕中、晚期仅为35%和28.4%；孕中、晚期叶酸摄入量明显低于我国孕妇膳食标准孕期叶酸推荐摄入量（RNI 600微克/日）。

近年来国内大量专家的潜心研究发现，妇女人群中部分叶酸代谢障碍患者的存在是导致胎儿出生缺陷的主要原因之一，同时这部分妇女也是将来患H型高血压的潜在高危人群。这部分人通过常规的叶酸补充起不到对出生的畸形预防。为此，越来越多的医院将对孕前或孕早期妇女叶酸代谢障碍的检测作为产前检查的一项必备措施（精准医学），通过对这部分叶酸代谢障碍妇女的个体化适量叶酸补充，可以有效地预防出生缺陷的发生，使出生缺陷的发生率明显下降，達到一级预防（病因预防）的目的。所谓精准医学是根据患者的临床信息和人群队列信息、应用遗传技术、分子影像技术、生物信息技术，结合患者的生活环境和方式，实现精准疾病分类及诊断，制定个性化疾病预防和治疗方案。精准医学的目的不仅在于患者发病了以后怎么办，而且在于对全生命周期的健康维护。因此精准医学包括两方面，一是精准健康，二是精准医疗。

什么是叶酸代谢障碍

主要指部分人由于叶酸代谢通路中的关键基因突变导致酶活性降低，使得已被机体吸收的叶酸不能正常发挥生理功能，即叶酸代谢途径中的关键基因MTHFR（5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶）基因的C677T、A1298C位点的基因多态性对其编码的酶的活性和热稳定性产生巨大影响，例如，携带TT基因型的人群，基因MTHFR酶活性在37摄氏度时，较正常基因型CC型降低50%～60%；基因MTHFR 677CT与基因1298AC发生发生协同作用时，也会导致其编码的酶活性减弱，只有正常基因型的36%。基因MTRR（甲硫氨酸合成酶还原酶）66GG基囚型和66AA基因型比较，个体发生NTDs（神经管畸形）的风险增加到2.6倍（OR=2.6，95%CI=1.3-5.3）。这三个基因位点的突变均为错义突变。众多研究表明，基因MTHFR C677T基因多态性还会增加前列腺癌、口腔癌、甲状腺癌等癌症，以及脑血管疾病I型、2型糖尿病等很多疾病的风险。与此同时，基因MTHFR A1298C也与包括宫颈癌等多种疾病易感性相关，所以该基因会对多种疾病的发生和发展产生影响。

在一般情况下，叶酸代谢障碍表现为叶酸的相对不足，即摄入正常剂量的叶酸仍无法满足机体对叶酸的需要。这种叶酸代谢障碍是终身性的，因而造成的个体叶酸相对性缺乏也是长期性的。由于孕期代谢机能的改变，使得准妈妈对叶酸的需求增加，叶酸代谢障碍和低水平叶酸共同存在时对个体造成的危害最大。存在叶酸代谢障碍的女性，如不能采取有效的干预方案，那么生育缺陷宝宝的发生率明显增加。

对于存在叶酸代谢障碍的人群，持续的叶酸补充对于控制同型半胱氨酸（HCY）水平是非常重要和必要的。如果孕12周以后停止叶酸干预，容易导致存在叶酸代谢障碍人群叶酸缺乏而导致HCY水平升高，从而引发贫血、妊娠期高血压疾病、晚发性自然流产等疾病。近年来发现，孕妇血浆中HCY水平升高可直接影响宫内胎儿的生长发育，发生胎儿流产、胎儿生长受限、胎儿畸形、死胎、新生儿出生缺陷以及一些妊娠相关疾病，如子痫前期、胎盘早剥、胎盘血管疾病等，并可能与早产儿、低出生体重儿等的发生密切相关。对于胎儿发育来讲，近年来在我国发病第一的胎儿先天性心脏病研究表明，先天性心脏病（CHD）是环境因素与遗传因素共同作用所致的多基因遗传病。当叶酸代谢障碍导致HCY升高时，可影响胚胎早期心血管发育。近10年来发现，孕期服用叶酸能够明显缓解HCY对心血管发育的毒性，预防CHD、特别是圆锥总干缺损和复杂青紫型CHD的发生。

另一种常见的神经管畸形是神经管未能闭合所造成的严重的先天缺陷。在1998年的国际同型半胱氨酸大会上，母亲血浆HCY与子女NTDs的相关性已得出较为肯定的结论。叶酸代谢障碍导致母体HCY水平升高，转运给胚胎的HCY浓度增高，从而干扰胚胎神经管的闭合。同时，由于快速生长发育时期DNA甲基化至关重要。叶酸代谢障碍导致低甲硫氨酸，使得DNA低甲基化，引起神经管闭合异常。叶酸代谢障碍的人群对于母体而言，如复发性流产与血液高凝状态密切相关，其机理可能是胎盘动脉栓塞引起胚胎血供不足、绒毛缺血性坏死。而叶酸代谢障碍导致的高同型半胱氨酸血症是血液高凝状态及相关疾病的独立危险因素；叶酸代谢障碍导致胚胎发育所必需的DNA和蛋白质甲基化不足，也是造成胚胎发育停止、流产的重要原因。

由于我国幅员辽阔，民族众多，MTHFR、MTRR基因多态性在各地人群中存在差异，因此，通过大样本的流行病学调查，研究本地人群的遗传特征，为有关部门制定公共卫生政策提供依据，对于降低出生缺陷，提高人口素质有着积极的意义。按照目前全国叶酸代谢障碍的人群基因图谱来看，华南地区人群存在叶酸代谢障碍风险的比例约为10%左右、长江流域为15%左右，而北方地区高达30%左右。叶酸代谢障碍的人群需要重点关注。

通过对叶酸代谢障碍遗传检测，筛查出风险人群，给予个体化的精准干预，以达到预防出生缺陷及孕期疾病的目的，保障母婴健康。

研究还表明，叶酸代谢障碍除了与孕期并发症及出生缺陷有密切的关系以外，还与心脑血管疾病、脑卒中、骨质疏松及糖尿病等疾病也有密切关系。如果能够早期发现叶酸代谢障碍患者，孕前开始补充超常量的叶酸，可以明显减少胎儿出生缺陷的发生；孕后继续补充叶酸，将起到预防心脑血管疾病和肿瘤发生的作用。这将对于叶酸代谢障碍患者起到根本的保健预防效果。