丁亚军，余晨蓓，陈沛然*

（1.东华大学 化学化工与生物工程学院，上海 201620；2.上海市第二中学，上海 200031）

杂环化学是有机化学的一个重要的分支，在生物合成上占有重要的地位。嘧啶是一种杂环化合物，嘧啶类化合物及其衍生物广泛的存在于自然界中。其中3,4-二氢嘧啶-2（1H）-酮（DHPMs）就是一个很重要的杂环体系，具有生理活性，是许多如天然产物、核酸等具有药理活性的分子的必要组成部分[1]。近几年来，研究发现DHPM及其衍生物的多种药理活性，如具有钙拮抗[2]、降压[3]、α1a-拮抗[4]、神经肽拮抗[5-8]等活性，再一次引起了人们对DHPM类化合物的研究兴趣。Biginelli反应是制备DHPMs的重要方法。著名的意大利化学家PietroBiginelli于1893年首次报道了用苯甲醛与硫脲、乙酰乙酸乙酯，在酸性条件下，用浓盐酸作为催化剂，在合适的溶剂如乙醇中回流18h，发生缩合反应，制得DHPMs（方案1）[9]。

近年来，人们对Biginelli反应的兴趣不断增加，并报道了许多提高Biginelli反应合成DHPMs效率的改进方法。目前，关于Biginelli反应的路易斯酸催化剂的报道较多，如LaCl3·7H2O[10]、ZrCl4[11]、ZnI2[12]、CdCl2[13]和 CeCl3·7H2O[14]等。但此类催化剂价格比较昂贵，并且所含的重金属对环境污染都比较大，而且所需反应条件都比较苛刻，反应时间较长。因此，寻找一种高效且环境友好型的催化剂是目前该反应的一个研究热点。

2012年，王筠课题组[15]使用一种离子液体催化剂1-戊基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐（[Pmim]BF4）在加热无溶剂条件下催化Biginelli反应合成DHPMs。2017年，裴学海课题组[16]使用一种四氢吡咯酰胺的催化剂，以乙醇为溶剂在微波辐射下将芳香醛、乙酰乙酸乙酯和尿素采用一锅煮的方式高效的合成了一系列DHPMs，大大提高了Biginelli反应的合成效率。

本文主要研究了利用一种更高效的催化剂Hf(OTf)4催化含氮组分为尿素、硫脲的Biginelli反应，在无溶剂的条件下，通过“一锅煮”的方法合成了一系列DHPMs化合物5a-5p，见表1。

图2 化合物5a-5p的合成方法

表1 以Hf(OTf)4为催化剂用Biginelli反应合成DHPM化合物5a-5p

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

1H NMR、13C NMR 用 Bruker AV-400（400 MHz）型核磁共振仪进行测定，TMS作为内标。

19F NMR用Bruker AV-400（400 MHz）型核磁共振仪测定，FCCl3为外标，高场为负。

ESI、HRMS用Finnigan MAT 8430型质谱仪测定。

FT-IR用Avatar 380型红外分光光度仪测定；测试条件为KBr压片或CH2Cl2溶解待测样品后涂于KBr窗片。

本实验所采用的试剂均为分析纯并且在使用前均做过无水处理，除了特殊说明外，试剂的纯化均参考相关文献。

柱层析硅胶：300～400目硅胶粉。

TLC使用玻璃硅胶板，使用碱性KMnO4溶液、紫外灯（254nm、365nm波长）显色。

1.2 5a-5p的合成（以5a为例）

反应管经过无水无氧处理后，在氩气保护下，向10mL的反应管中依次加入亲核试剂脲类2（1当量 0.5mmol），亲电试剂 1（芳香醛，0.75mmol），Hf(OTf)44（5mol%）和乙酰乙酸乙酯3（3 mL），在适当温度下搅拌反应。反应过程用TLC板监控反应进行的程度（用碱性高锰酸钾溶液显色），反应结束后，用水（10mL）淬灭，用四氢呋喃（3×10mL）提取有机相，合并有机相；用无水硫酸镁干燥有机相，过滤，在真空下浓缩。通过硅胶柱层析进行分离（石油醚∶四氢呋喃=10∶1～3∶1），得到纯净的化合物5a。用类似的方法合成化合物5b～5p。

5a：白色固体，收率91%，mp.203～205℃，1H NMR(400 MHz,DMSO-d6),δ:9.36～ 9.09(m,1H),7.3 7～7.29(m,2H),7.25(d,J=8.7,2.3Hz,3H),5.15(d,J=3.3Hz,1 H),3.99(q,J=7.1Hz,2H),2.26(s,3H),1.10(t,J=7.1Hz,3H).IR(film,cm-1):3240,3118,2968,1727,1697,1638,1288,1219,1086,760,701.MS(ESI)m/z:261.1([M+H]+)。

5b：白色固体，收率90%，mp.226～227℃，1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:9.40(s,1H),8.14(d,J=7.9Hz,1H),8.09(s,1H),7.93(s,1H),7.74～7.62(m,2H),5.31(d,J=3.2Hz,1H),4.00(q,J=7.0,5.1Hz,2 H),2.28(s,3H),1.10(t,J=7.1Hz,3H).IR(film,cm-1):3333,2963,1692,1522,1209,1080,798,694.MS(ESI)m/z:306.2([M+H]+)。

5c：白色固体，收率91%，mp.208～209℃，1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:9.19(s,1H),7.66(s,1H),7.22～7.10(m,6H),5.43～5.39(m,2H),3.89(q,J=7.0,4.4Hz,3H),2.43(s,3H),2.31(s,3H),1.00(t,J=7.1Hz,3H).IR(film,cm-1):3245,3116,2971,1692,1225,1064,750,MS(ESI)m/z:275.1([M+H]+)。

5d：白色固体，收率92%，mp.202～203℃，1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:9.18(s,1H),7.7 0(s,1H),7.15(d,J=8.5Hz,2H),6.88(d,J=8.6Hz,2 H),5.10(d,J=3.0Hz,1H),3.98(q,J=7.1Hz,2H),3.7 2(s,3H),2.25(s,3H),1.11(t,J=7.1Hz,3H).IR(film,cm-1):3245,3116,2971,1700,1644,1282,1225,1080,798.MS(ESI)m/z:291.2([M+H]+)。

5e：白色固体，收率87%，mp.199～200℃,1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:10.16(s,1H),7.98 ～ 7.81(m,2H),7.75～7.67(m,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),6.82(s,1H),4.76(s,1H),4.07(q,J=7.1Hz,2H),2.25(s,3H),1.19(t,J=7.1Hz,3H).E

5f：白色固体，收率83%，mp.184～186℃，1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:10.41(s,1H),9.68(t,J=2.7Hz,1H),7.49(d,J=7.8Hz,1H),7.40～7.30(m,2H),7.22(d,J=7.7Hz,1H),5.17(d,J=3.6Hz,1H),4.03(p,J=7.3Hz,2H),2.30(s,3H),1.11(t,J=7.1Hz,3H).IR(film,cm-1):3304,3173,2841,1678,1274.MS(ESI)m/z:339.0([M+H]+)。

5g：白色固体，收率91%，mp.161～163℃，1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δe9.19(d,J=2.1Hz,1H),7.71(t,J=2.6Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),5.10(d,J=3.3Hz,1H),3.98(q,J=7.1Hz,2H),2.44(s,3H),2.24(s,3H),1.11(t,J=7.1Hz,3H).IR(film,cm-1):3243,3128,2973,1708,1216,1093,776.MS(ESI)m/z:307.0([M+H]+)。

5h：白色固体，收率93%，mp.244～246℃，1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:9.30～9.26(m,1H),8.31(d,J=8.3Hz,1H),7.94(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.81～7.74(m,1H),7.61～7.45(m,3H),7.41(dd,J=7.2,1.2Hz,1H),6.06(d,J=3.2Hz,1H),3.86～3.74(m,2H),2.36(s,3H),(t,J=7.1Hz,3H).IR(film,cm-1):3362,3239,3110,2978,2928,1696,1644,1279,1268,1229,1219,1086,1025,789,775,734.MS(ESI)m/z:311.1([M+H]+)。

5i：白色固体，收率89%，mp.208～210℃，1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:10.37(s,1H),9.79～9.57(m,1H),7.36(t,J=7.4Hz,2H),7.28(t,J=7.3Hz,1H),7.22(d,J=7.6Hz,2H),5.18(d,J=3.7Hz,1 H),3.98(s,1H),2.30(s,3H),1.10(t,J=7.1Hz,3H).IR(film,cm-1):3324,3170,3103,2981,1666,1572,1464,1326,1283,1193,1174,1116,1027,758,692.MS(ESI)m/z:277.1([M+H]+)。

5j：白色固体，收率83%，mp.207～209℃，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),9.80(s,1H),8.17(d,J=6.8Hz,1H),8.08(s,1H),7.69(d,J=6.6Hz,2H),5.34(d,J=3.5Hz,1H),4.02(q,2H),2.32(s,3H),1.11(t,J=7.1Hz,3H).IR(film,cm-1):3183,2995,1712,1663,1537,1476,1190,1095,748,694.MS(ESI)m/z:322.2([M+H]+)。

5k：白色固体，收率89%，mp.217～219℃，1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:10.28(s,1H),9.57(s,1H),7.34～6.98(m,7H),5.42(d,J=2.8Hz,1H),3.92(q,J=6.9,6.0Hz,2H),2.46(s,3H),2.34(s,3H),1.01(t,J=7.1Hz,3H).IR(film,cm-1):3390,3149,2987,1700,1651,1587,1467,1185,1080,766.MS(ESI)m/z:291.2([M+H]+)。

5l：白色固体，收率91%，mp.151～153℃，1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:10.31(s,1H),9.62(s,1H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),6.91(d,J=8.3Hz,2H),5.12(d,J=3.3Hz,1H),4.01(q,J=7.0Hz,2H),3.73(s,3H),2.29(s,3H),1.11(t,J=7.0Hz,3H).IR(film,cm-1):3317,3172,1667,1571,1201,1128,823.MS(ESI)m/z:307.2([M+H]+)。

5m：白色固体，收率90%，mp.197～198℃，1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:10.38(d,J=1.9Hz,1H),9.69(d d,J=3.8,1.9Hz,1H),7.43～7.34(m,3H),7.16(t,J=7.4Hz,1H),7.04～6.97(m,3H),6.92～6.85(m,2H),5.15(d,J=3.7Hz,1H),4.03～3.95(m,2H),2.27(s,3H),1.07(t,J=7.1Hz,3H).IR(film,cm-1):3257,3176,2985,1706,1671,1566,1469,1455,1265,1229,1185,1115,1092,792,702,69 4.MS(ESI)m/z:369.1([M+H]+)。

5n：黄色固体，收率92%，mp.152～154℃，1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:10.36(s,1H),9.65(t,J=2.8Hz,1H),7.25(dd,J=8.6,5.6Hz,2H),7.18(t,J=8.7Hz,2H),5.18(d,J=3.6Hz,1H),4.01(qt,J=6.2,3.2Hz,2H),2.30(s,3H),1.10(t,J=7.0Hz,3H).19FNMR(377MHz,DMSO-d6),δ:114.69(ddd,J=14.4,9.0,5.5Hz).IR(film,cm-1):3325,3183,2986,1667,1577,1462,1208,1119,766.MS(ESI)m/z:295.0([M+H]+)。

5o：白色固体，收率89%，mp.180～183℃，1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:10.46(d,J=1.8Hz,1 H),9.72(dd,J=3.7,1.9Hz,1H),7.65(dt,J=15.2,7.8Hz,2 H),7.57～7.48(m,2H),5.29(d,J=3.6Hz,1H),4.02(dddd,J=18.0,10.9,7.1,3.8Hz,2H),2.31(s,3H),1.09(t,J=7.1H z,3H).19FNMR(377MHz,DMSO-d6)δ-56.40.IR(film,cm-1):3289,3191,2978,1659,1446,1331,1168,1126,723.MS(ESI)m/z:345.0([M+H]+).HR-ESI:Calcdfor C15H15O2N2F3S.Found:344.0806。

5p：白色固体，收率84%，mp.151～153℃,1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:9.27(d,J=1.9Hz,1H),7.70(t,J=2.5Hz,1H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),7.32(d,J=4.2Hz,2H),7.

30～7.25(m,1H),5.64(d,J=3.0Hz,1H),3.90(q,J=7.1Hz,2H),2.31(s,3H),2.27～2.18(m,3H),1.00(t,J=7.1Hz,3H).IR(film,cm-1):3323,3180,2973,1683,1576,1470,1192,1120,760.MS(ESI)m/z:345.0([M+Na]+)。

2 结果与讨论

2.1 合成条件优化

为了寻找5的最佳反应条件，以5a的合成为模板反应，分别考察了不同催化剂及其用量和溶剂对5a的产量的影响。

2.1.1 催化剂

对于催化剂的筛选，本实验用苯甲醛（79.59mg，0.75mmol）、尿素（30.03mg，0.5mmol）、乙酰乙酸乙酯（130.14mg，1 mol）为原料,不同路易斯酸盐作催化剂，催化用量为硒脲用量（1eq.）的5mol%，用乙腈（3mL）作溶剂，反应温度为100℃。结果如表2所示，从实验结果可看出，In(OTf)3反应24h，转化率为20%；Y(OTf)3和 Yb(OTf)3、Sm(OTf)3、Zn(OTf)2催化下反应24h，均未生成目标产物。Hf(OTf)4催化下反应1h，产率相对较高（81%），催化效率明显高于其他OTf-路易斯酸盐，说明不管是镧系金属的路易斯盐、主族金属的路易斯盐，还是副族金属的路易斯盐，不同的OTf-路易斯酸盐差别还是很大的，Hf(OTf)4是其中效果最好的催化剂，因此反应体系选择Hf(OTf)4作催化剂。

表2 催化剂对5a产率的影响

2.1.2 催化剂用量

为选择催化剂用量，用苯甲醛（79.59mg，0.75mmol）、尿素（30.03mg，0.5mmol）、乙酰乙酸乙酯（3mL）作原料，分别使用不同剂量的Hf(OTf)4进行反应，考察催化剂用量对反应的影响。结果如表3所示。分析实验结果可以得，对于这个反应来说，催化剂的用量对反应产率确实有很大的影响，催化剂用量在5%时反应的产率最高，催化剂用量越多，反应产率越低。可能是在反应过程中，Lewis酸过多，使反应生成更多的副产物。因此，最终确定反应所需的催化剂用量为5%当量。

表3 催化剂用量对5a产率的影响

2.1.3 溶剂

使用Hf(OTf)4作为催化剂（5mmol%），用苯甲醛（79.59mg，0.75mmol），尿素（30.03mg，0.5mmol），乙酰乙酸乙酯（130.14mg，1 mol），不同溶剂3mL，结果如表4所示。

表4 溶剂对5a产率的影响

从实验结果可以得到，用乙酰乙酸乙酯作溶剂时，在100℃的条件下反应1h，产率为86%，在乙腈、1,4-二氧六环、氯仿、甲苯溶液中，该反应产率相对略低，在丙酮、二氯甲烷、DMF、DMSO中，该反应不能进行。归纳分析实验结果，在丙酮、二氯甲烷、DMF、DMSO中不能发生反应可能是因为这几种溶剂可与水互溶，而在反应过程中又有少量的水生成，若溶剂与水互溶，则不利于反应的进行。所以从实验结果可以得出，用乙酰乙酸乙酯作为溶剂时，在100℃的条件下1h即可反应完全，产率为86%，是乙酰乙酸乙酯既是反应的原料，又是该反应的最佳溶剂。

2.2 底物适应性的考察

在最优的反应条件下，考察了该反应对底物的适应性（表1）。实验结果表明，不论1带有吸电子基团，还是供电子基团，反应都能够有一个很好的产率，而且大大缩短了反应时间，说明该反应具有良好的适用性。

3 结论

以含有不同取代基的芳香醛1、脲2（尿素、硫脲）、乙酰乙酸乙酯为反应原料，Hf(OTf)4为催化剂，在适当的温度下采取“一锅煮”的方式，合成一系列含O-和S- DHPMs化合物。以5a为例考察了催化剂及其用量、温度和溶剂对产率的影响，结果表明在最优的反应条件下，5a的收率高达90%。从表1可以看出，应用该体系不论芳香醛上取代基是供电子基团还是吸电子基团，Hf(OTf)4都能较好的催化Biginelli反应，得到相应的产物。

该反应体系具有反应操作简单，反应时间短，适应性较强等优点，在DHPMs类化合物的合成上具有良好的应用价值。

[1]Karelson M M, Katritzky A R, Szafran M, et al. Quantitative Predictions of Tautomeric Equilibria for 2-, 3-, and 4-Substituted Pyridines in both the Gas Phase and Aqueous Solution: Combination of AM1 with Reaction Field Theory[J]. Journal of Organic Chemistry,1989,54(26):72-76.

[2]Atwal K S, Rovnyak G C, Kimball S D, et al. Dihydropyrimidine Calcium Channel Blockers. 2. 3-Substituted-4-aryl-1,4-dihydro-6-methyl-5-pyrimidinecarboxylic Acid Esters as Potent Mimics of Dihydropyridines[J]. Journal of Medicinal Chemistry,1991,22(8):1510.

[3]Beck B, Magnin-Lachaux M, Herdtweck E, et al. A Novel Three-component Butenolide Synthesis[J]. Organic Letters,2001,3(18):2875-2878.

[4]Kapoor Tarun M, Mitchison Timothy J. Eg5 is Static in Bipolar Spindles Relative to Tubulin[J]. The Journal of Cell Biology,2001,154(6):1125-1134.

[5]Sondhi S M, Goyal R N, Lahoti A M, et al. Synthesis and Biological Evaluation of 2-thiopyrimidine Derivatives[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry,2005,13(9):3185-3195.

[6]Rovnyak GC, Atwal KS, Hedberg A, et al. Dihydropyrimidine calcium channel blockers. 4. Basic 3-substituted-4-aryl-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid esters. Potent Antihypertensive Agents[J]. Cheminform,1992,35(17):3254-3263.

[7]Dragovich P S, Fauber B P, Corson L B, et al. Identification of Substituted 2-thio-6-oxo-1,6-dihydropyrimidines as Inhibitors of Human Lactate Dehydrogenase[J]. Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters,2013,23(11):3186-3194.

[8]Agarwal N, Srivastava PRaghuwanshi SK, Upadhyay DN, et al.Chloropyrimidines as a New Class of Antimicrobial Agents[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry,2002,10(4):869-874.

[9]Biginelli P. Aldehyde-Urea Derivatives of Aceto- and oxaloacetic acids[J].GazzChim Ital,1893,23(1):360-413.

[10]Fu, Nan-Yan, Yuan, Yao-Feng, Cao Z, et al. Indium(III) Bromide-Catalyzed Preparation of Dihydropyrimidinones: Improved Protocol Conditions for the Biginelli Reactions.[J]. Tetrahedr on,2002,58(24):4801-4807.

[11]Maiti G, Kundu P, Guin C. One-pot Synthesis of Dihydropyrimidinones Catalysed by Lithium Bromide: an Improved Procedure for the Biginelli reaction[J].Cheminform,2003,44(13):2757-2758.

[12]Bose D S, Fatima L, Mereyala H B. Green Chemistry Approaches to the Synthesis of 5-alkoxycarbonyl-4-aryl-3,4- dihydropyrimidin-2(1H)-ones by a Three-Component Coupling of One-pot Condensation Reaction: Comparison of Ethanol, Water, and Solventfree Conditions[J]. Journal of Organic Chemistry,2003,34(22):587-590.

[13]Kalita H R, Phukan P. CuI as Reusable Catalyst for the Biginelli Reaction[J]. Catalysis Communications,2007,8(2):179-182.

[14]Saini,AnilKumar,SanjaySandhu.Aluminium(III) halides mediated synthesis of 5-unsustituted 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones via three component Biginelli-like reaction[J].Indian Journal of Chemistry,2007,46:1690-1694.

[15]王筠,刘芳.离子液体催化“一锅法”反应合成3,4-二氢嘧啶-2-酮[J].化工中间体,2012,9(6):31-33.

[16]裴学海,黄克俊,尹晓刚,等.微波促进下四氢吡咯酰胺催化Biginelli反应[J].福建师范大学学报,2017,33(2):55-56.