肖艳慧 田甜 李智文 张乐 李楠 靳蕾 王琳琳 任爱国

神经管缺陷(neural tube defects, NTDs)是一种严重的先天性疾病，它是由于在胚胎发育过程中，神经管闭合不全所引起的一组缺陷，包括无脑畸形、脊柱裂、脑膨出等。NTDs是新生儿和胎儿常见的出生缺陷之一，全球平均发生率为1/1000[1]。中国是全世界NTDs高发国家之一，北方地区高于南方地区，农村地区高于城市地区[2]。尽管中国孕前及孕早期增补叶酸取得一定效果[3]，但在2014年中国北方地区NTDs患病率仍高达31.5/万[4]，说明增补叶酸未能完全预防NTDs的发生，因此阐明NTDs病因仍具有重要意义。

NTDs的遗传因素中，平面细胞极化(planar cell polarity pathway, PCP)通路近十年受到关注最多，它对于组织形态发生和胚胎发育的调节至关重要，通过影响神经板形成过程中的汇聚延伸，参与神经管闭合[5]。人群研究发现VANGL1/2[6-8]、CELSR1-3[9-10]、SCRIB[10-11]、DVL2/3[12]、FZD3/6[13]等PCP基因缺陷可导致NTDs表型发生，但主要聚焦于罕见突变，鲜有常见突变位点与NTDs的关联研究。

本研究首先对456例NTDs病例进行VANGL1、VANGL2、DVL2、CELSR及SCRIB等基因外显子区测序，根据测序结果选择最小等位基因频率(MAF)>5%、位于编码区的SNP位点，然后对459例对照的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)位点进行分型，探索PCP通路常见突变位点与NTDs发生的关联，从而进一步探究PCP通路基因在NTDs的发病机制。

对象与方法

一、对象

本次研究对象来自北京大学生育健康研究所于2002年起在山西6个区县所募集的神经管缺陷病例及对照，涉及的区县包括平定、昔阳、太谷、泽州、寿阳、长治。研究对象纳入条件包括(1)病例为产前诊断终止妊娠或出生时发现的NTDs患儿，对照为无结构缺陷的正常胎儿或新生儿；(……