王乐园，贺爱荣，邵泽涛，尹丽丽，张倩倩，李彪，徐恩波，崔祥星

我国每年约有276万脑卒中新发病例，缺血性脑卒中患者约占75%，人数日益上升[1]。急性脑梗死以及脑血管成形术后血管发生重度狭窄甚至急性闭塞的原因主要是动脉血栓的快速形成。在这一过程中，血小板的活化、黏附和聚集起着重要作用，其中血小板聚集是动脉血栓形成的核心步骤，而血小板聚集反应的最终效应受体是GPⅡb/Ⅲa受体[2,3]。急性脑梗死发病3～6 h大部分溶栓治疗可能有效[4]。替罗非班是一种非肽类、可逆性血小板表面糖蛋白GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，具有静脉给药起效快、血浆半衰期短等优点[5]。近年来，研究人员发现替罗非班能作用于血小板聚集的最后通路，有效阻断GP Ⅱb/Ⅲa受体与纤维蛋白原的结合，并能抑制致聚剂（二磷酸腺苷、胶原和凝血酶等）诱导的血小板聚集，从而抑制具有不稳定斑块的血管及脑血管支架植入或再通的血管发生血栓的快速形成[5]。本研究拟通过观察经动脉导管局部给予替罗非班治疗的临床症状改善情况，探索超出溶栓时间窗急性脑卒中患者的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2015年6月～2016年12月就诊于昌乐县人民医院神经介入科的85例急性缺血脑卒中患者。诊断均符合1996年全国脑血管疾病会议制订的急性缺血性脑卒中诊断标准，并经CT或MRI检查确诊；患者均为首次发病脑梗死，无严重意识障碍；发病6～72 h 内入院，超出溶栓时间窗。排除标准：头颅CT或MRI显示有脑出血；肺源性心脏病、消化道出血、肾功能不全、假性球麻痹、痴呆、精神障碍、昏迷等严重合并症、严重高血压。经医院伦理委员会批准，并由患者签署知情同意书，可以配合本研究完成。

1.2 方法 两组患者入院后均予去除自由基、脑细胞保护、降血压、降血糖、调脂及维持水电解质平衡等基础治疗。实验组进行羟乙基淀粉酶扩容，同时进行动脉导管插管，局部给予替罗非班（商品名：鲁南恒康，厂家：鲁南贝特制药有限公司），具体方案为：12.5 mg 替罗非班+200 ml生理盐水配置成50 ug/ml液体，经动脉导管推注8～10 ml，最大量不超过公斤/体重的1/20，后续经静脉微泵8～10 ml/h，每6 h递减2 ml/h。恢复后复查颅脑CT，无出血或大面积梗死，给予拜阿司匹林100 mg、硫酸氢氯比格雷75 mg重叠4 h后停止泵入。

1.3 观察指标 患者在入院前及治疗后14 d均行美国国立卫生院卒中量表（NIHSS）、Fugl-Meyer评定量表（运动功能）、日常生活能力量表（ADL）及Barther指数（BI）检测。治疗后14 d，应用经颅多普勒超声（TCD）评估基底动脉和双侧大脑中动脉血流情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS 16.0统计软件进行分析，以均数±标准差（±s）表示，采用两独立样本t检验方法检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前两组一般资料比较 治疗前两组间的性别差异、年龄、神经功能缺损评分、发病时间无显著性差异（P＞0.05）（表1）。

2.2 治疗前后NIHSS、Fugl-Meyer与ADL评分 治疗前，对照组和治疗组的NIHSS、Fugl-Meyer与ADL评分无显著差异。治疗后，与对照组相比，替罗非班治疗组的NIHSS评分显著降低（2.45±0.67vs. 3.79±0.75），P＜0.05。与对照组相比，Fugl-Meyer与ADL评分显著升高，分别为68.21±6.24vs. 40.49±5.12和63.25±5.84vs.46.52±5.41，P＜0.05（表2）。

2.3 治疗前后血流学指标的变化 治疗前，对照组和治疗组的基底动脉、左右侧大脑中动脉的血流学指标无显著差异。治疗后，与对照组相比，替罗非班治疗组的基底动脉、左右侧大脑中动脉的血流学指标显著升高，分别为35.27±5.16vs.23.63±4.12，68.94±5.21vs. 49.56±5.37和63.68±6.11vs. 49.88±6.38，P＜0.05（表3）。

表1 治疗前两组一般资料比较

表2 治疗前后NIHSS、Fugl-Meyer与ADL评分（分）

表3 治疗前后血流学指标的变化（ml/min）

3 讨论

缺血性脑卒中是目前世界上第二常见的死亡原因，也是导致残疾的第三大常见原因[6]。由于缺血性卒中致残率高，死亡风险高，一直是脑血管疾病研究的重要方向。缺血性脑卒中被认为是一种血栓炎症性疾病，但抗血小板药物目前主要用于二级预防。抗血小板药物应用于神经保护的一些问题尚需解决，包括神经保护的剂量效应关系、安全剂量、适当的给予方式和确切的作用机制。如缺血后重复给予高剂量阿司匹林治疗对MCAO动物模型中的脑梗塞发展有作用，但出血风险也可能会增加[7]；阿昔单抗可阻止血小板的最终聚集途径，但在一项过度出血致死亡的临床试验中显示出令人失望的结果[8]。选择性阻断血小板粘附和激活事件的早期措施可能对实验性卒中模型中的梗死面积和神经功能的有益影响，包括选择性阻断vWF受体GPIb或胶原受体GPVI等[9,10]。然而，到目前为止，还没有开发出有效的药物。对于超出溶栓时间窗急性脑卒中患者的治疗，目前还没有达成共识，仍在不断探索当中。

替罗非班为一非肽类GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，具有一些独特优点，包括半衰期短（2 h）、可特异性地快速抑制血小板聚集、停止输注数小时（4 h）后血小板功能全部恢复、作用于血小板聚集的最后通路等，是目前急性脑卒中研究的热点。有研究指出，替罗非班可作用于微循环，快速抑制血小板形成，保证脑灌注[11]。在一项急性缺血性卒中应用替罗非班的安全性试验中，替罗非班对于急性中度缺血性脑卒中是安全的，即使在症状发作后3～22 h内给药，也可能最终挽救生命[12]。本研究选取了85例超出溶栓时间窗急性脑卒中患者，通过动脉导管局部给予替罗非班，观察临床症状改善情况和血流学指标的变化，评价替罗非班治疗对超出溶栓时间窗急性脑梗死的疗效。结果发现，治疗后，对照组和治疗组的NIHSS、Fugl-Meyer与ADL评分相比治疗前都出现了一定程度的好转，NIHSS评分出现了降低，Fugl-Meyer与ADL评分出现了升高。但是在替罗非班治疗组，NIHSS评分显著低于对照组，而Fugl-Meyer与ADL评分显著高于对照组，差异有统计学意义。治疗后，对照组和治疗组的基底动脉、左右侧大脑中动脉的血流学指标相比治疗前都出现了一定程度的好转。但在替罗非班治疗组，基底动脉、左右侧大脑中动脉的血流学指标显著高于对照组，差异有统计学意义。替罗非班治疗组对于溶栓时间窗急性脑梗死的疗效显著。通过观察药物安全性，未发现明显不良反应。

与阿昔单抗相反，替罗非班发挥竞争性和快速可逆的拮抗作用。替罗非班的中位出血时间在3 h内恢复到接近正常水平，停药8 h后诱导的血小板聚集达到近基线水平。因此，当需要快速逆转抗血小板作用时，例如在高出血风险的情况下或与溶血栓剂联合治疗的情况下，替罗非班具有明显的优势[13]。此外，与传统的静脉给药相比，动脉局部给予替罗非班具有明显的优点。首先，替罗非班可以输送到血栓处，可以快速有效地预防再闭塞，并在40 min内迅速降低血栓大小或完全消除。其次，较低剂量抗栓治疗的动脉给予理论上可以达到与较高剂量能达到的静脉给予相同的局部受体抑制作用，但全身受体抑制水平不高，从而减少随后的全身性出血并发症。再次，我们可以根据结果快速调整替罗非班的剂量[14]。这些结果提示我们，对于超溶栓时间窗的急性缺血性卒中患者，经动脉导管局部给予替罗非班可有效改善神经功能，或可作为一种潜在治疗方案在临床推广应用。

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