沈红良，刘世宏，李娜

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的发病基础为冠状动脉粥样硬化，冠状动脉钙化作为冠状动脉粥样硬化的特异性标志，是钙盐在冠状动脉粥样硬化斑块中沉积的病理表现，是一种主动调节过程[1,2]。冠状动脉钙化主要发生在中老年人，随着年龄的升高[3]，其发展程度与冠状动脉粥样斑块负荷密切相关，冠状动脉钙化积分越高，冠状动脉狭窄风险越高，对其进行量化，对于评估冠状动脉粥样硬化具有重要作用[2]。γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）常作为肝脏损伤及酒精摄取量的生物学评价标准，具有准确度高、敏感性强的特点[4]，近年来，有研究发现[5]，血清γ-GT参与动脉粥样硬化的发生及发展过程，是冠心病的独立危险因素之一。血清中γ-GT水平较高时，使得冠心病的发病率升高20%，脑卒中的发病风险提高54%，两种疾病合并发生的风险提高34%[6]。但是目前γ-GT与冠状动脉钙化的关系研究并不深入，本研究中通过检测患者血清中γ-GT水平，研究其与冠状动脉钙化的联系，为临床上诊断和治疗冠心病患者提供靶点，旨在降低患者的死亡率，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组 连续入选2015年3月～2017年5月于西安一四一医院行64 层冠状动脉CT扫描的患者153例，其中男性93例，女性60例，年龄45～76（58.21±3.78）岁。纳入标准：①患者年龄超过18岁；②患者的临床资料完整，且临床依从性高；③经患者及其家属同意并签署知情同意书。排除标准：①合并肝肾脏器功能损伤患者；②合并恶性肿瘤、陈旧性心肌梗死和心律失常等疾病；③神经意识障碍患者；④中途退出研究的患者；⑤同时参与其他研究的患者。根据血清中γ-GT水平的四分位数[7]，将患者分为第1四分位组（γ-GT≤19 U/L，n=40）、第2四分位组（19 U/L＜γ-GT≤25 U/L ，n=45）、第3四分位组（25 U/L＜γ-GT≤37 U/L，n=42）及第4四分位组（37 U/L＜γ-GT≤62 U/L，n=26）；按照总钙化积分[7]，将患者分为钙化组（钙化积分≥1，n=95）和无钙化组（钙化积分=0，n=58）。所有研究过程均符合我院医学伦理委员会的规定。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 根据患者的病情，在住院期间主要通过药物治疗和改善日常饮食习惯，药物治疗口服阿司匹林肠溶片（商品名：拜阿司匹灵，生产厂家：拜耳医药保健有限公司，批准文号：国药准字J20130078，生产批号：20150127，规格：100 mg×30片），每次1～2片，1/d；阿托伐他汀钙片（商品名：优力平，生产厂家：浙江新东港药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20133127，生产批号：20150223，规格：10 mg×7片），1片，1/d。饮食方面多吃一些含纤维素和维生素丰富的新鲜蔬菜和水果，每日蔬菜摄入量应在500 g左右，并吃不少于100 g的新鲜水果。同时要注意增加蛋白质的摄入，每日250～500 ml牛奶，适当吃瘦肉、鱼、蛋和豆类及豆制品，使饮食品种多样，荤素搭配，保持健康食谱。

1.2.2 生化指标检测 所有患者清晨空腹抽取肘静脉血4 ml，置于未涂有肝素钠的采血管中，以3500 r/min的速度离心10 min，离心半径为3 cm，分离上清液，即得血清，置于-20℃冰箱中待测。采用酶联免疫吸附测定法检测血清中γ-GT水平，试剂盒由南京建成生物工程研究所提供，严格按照说明书操作。应用日本OLYMPUS AU2700型全自动生化分析仪及配套试剂检测血清中总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。

1.2.3 钙化积分测定[7]应用飞利浦公司的Brilliance 64层螺旋CT扫描冠状动脉，参数设置为：球管内电压为120kV，电流范围设置在350～500 mA，扫描层厚度为0.7 mm，螺距范围为0.2～0.4。数据重建后，采用Inspace软件处理图像，确定冠状动脉钙化区域，钙化判定标准为CT值不低于130 Hu，面积＞3个相邻像素（不低于1 mm2）。根据钙化区域CT最大值确定钙化密度积分系数（1分，130～199 Hu；2分，200～299 Hu；3分，300～399 Hu；4分，不低于400 Hu），冠状动脉钙化积分=钙化灶密度积分系数×钙化面积。

1.2.4 冠状动脉造影检查[8]术前行冠状动脉造影术，术前晚上各项基本检查，取经皮穿刺桡动脉入路，送至升主动脉，探寻左或右冠状动脉口插入，并注入造影剂，显影冠状动脉，反映冠状动脉阻塞的位置、程度与范围。将病变血管分为左主干、左前降支、回旋支和右冠状动脉，每支血管的狭窄程度评估标准：1分，管腔狭窄不高于25%；2分，管腔狭窄为26%～50%；4分，管腔狭窄为51%～75%；8分，管腔狭窄为76%～90%；16分，管腔狭窄为91%～99%；32分，管腔完全闭塞。不同位置的评分：左主干×5；左前降支×2.5；中段×1.5；远段×1；第一对角支×1；第二对角支× 0. 5；左回旋支近段×2. 5，中段×1.5，远段和后降支均×1，后侧支× 0. 5；右冠状动脉近、中、远段和后降支均×1。各节段冠状动脉血管分值相加为Gensini评分。评分越高，管腔狭窄程度越严重。

1.3 统计学方法 所有数据均采用SPSS 19.0统计学软件分析，计量资料采用平均数±标准差（x±s）表示，两组间均数比较采用t检验，计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。单因素分析采用t检验和χ2检验，将可能有影响的因素作为自变量进行多因素非条件Logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同分级γ-GT患者临床资料、冠状动脉钙化及Gensini评分之间的差异 四组患者的性别、年龄、体质指数及饮酒史之间的差异无统计学意义（P均＞0.05）。除HDL-C外，随着血清中γ-GT水平的升高，四组患者的吸烟史、糖尿病史、高血压史、血脂、冠状动脉钙化比例及Gensini评分均明显升高，且差异均具有统计学意义（P均＜0.05）（表1）。

2.2 血清γ-GT水平与血脂及Gensini评分之间的相关性 冠状动脉钙化患者血清γ-GT水平与TC、TG、LDL-C及Gensini评分呈正相关（P均＜0.05），而与HDL-C无相关性（P＞0.05）（表2）。

2.3 钙化与非钙化患者临床资料及Gensini评分之间的差异 单因素分析结果中，钙化与非钙化患者的年龄、吸烟史、糖尿病史、高血压史、血脂指标、γ-GT及Gensini评分之间的差异有统计学意义（P均＜0.05），而性别、年龄、体重指数及饮酒史之间的差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表1 不同分级γ-GT患者临床资料、冠脉钙化及Gensini评分之间的差异

2.4 冠状动脉钙化影响因素的多因素分析 回归过程采用后退法，自变量剔除的α退出=0.05。回归结果：年龄、糖尿病史、高血压史、HDL-C、LDL-C及γ-GT是影响冠状动脉钙化的危险因素。其中最高为γ-GT，OR值为8.067（95%CI：2.683～10.237，P=0.007），提示其可能最大程度上影响冠状动脉钙化。（表4）。

3 讨论

表2 血清γ-GT水平与血脂指标及Gensini评分之间的相关性

表3 钙化与非钙化患者临床资料及Gensini评分之间的差异

表4 冠状动脉钙化影响因素的多因素分析

冠状动脉钙化是动脉粥样硬化存在的标志之一，与动脉斑块负荷量相关，影响冠心病的发生及发展[7]，冠状动脉钙化的形成是由于磷酸钙沉积在病灶组织，参与组织细胞变性和坏死的过程，冠状动脉钙化是一个类似骨骼形成的主动过程，也是一种退行性病变，同时随着年龄的增加，形成的钙盐主要为羟磷灰钙[1]。血清γ-GT是心血管疾病的危险因素，能够预测疾病的发展和预后，国内研究发现国人血清中γ-GT水平与冠心病的密切相关，可能成为冠心病诊断的生物标志物，其水平升高可能预示心血管发病风险增加[9,10]。Gensini评分用于评估冠状动脉病变的严重程度，影响评分高低的因素有冠状动脉狭窄程度及供血情况，得分越高，管状病变越严重[8]。

γ-GT是一种含巯基的线粒体酶，相对分子量68000Da，包括重链（相对分子量46000Da）和轻链（相对分子量22000Da）[11]。γ-GT作为一种由两个亚基组成二聚体糖蛋白，存在于肝、胆、脑、肾等细胞膜中，主要由肝脏合成并分泌，因此其常作为诊断肝脏疾病的敏感指标[7]。近来的研究发现[12]，血清γ-GT浓度影响心血管疾病，如心肌梗死、脑卒中、心力衰竭及代谢综合症。血清中γ-GT预示冠心病的发病风险，其水平提高可以反映心肌梗死和脑卒中的发生，并且在动脉硬化斑块中发现γ-GT，增加心血管患者死亡的风险[13,14]。研究中对血清中不同水平的γ-GT水平患者与检测指标探讨，结果表明，除HDL-C外，随着血清中γ-GT水平的升高，四组患者的吸烟史、糖尿病史、高血压史、血脂、冠状动脉钙化比例及Gensini评分均明显升高（P＜0.05），进一步进行相关性分析结果表明冠状动脉钙化患者血清γ-GT水平与TC、TG、LDL-C及Gensini评分呈正相关（P＜0.05），提示血清γ-GT水平影响血脂代谢情况，进一步参与动脉粥样硬化过程，从而导致冠状动脉钙化。γ-GT的作用机制[6,13]：①γ-GT介导氧化应激反应，使得LDL-C氧化为氧化性LDL-C参与动脉粥样硬化过程；②γ-GT水解谷胱甘肽生成半胱氨酸-甘氨酸二肽，接着被水解为半胱氨酸和甘氨酸，还原三价铁离子，同时产生大量的超氧阴离子过氧化氢，参与氧化反应过程，氧化LDL-C，巨噬细胞摄取氧化型LDL-C形成泡沫细胞，上调炎性因子的水平，损伤内皮细胞，进一步激活免疫细胞，提高基质金属蛋白酶表达水平，降低斑块的稳定性。依次采用单因素和多因素Logistic回归分析法确定年龄、糖尿病史、高血压史、HDL-C、LDL-C及γ-GT是影响冠状动脉钙化的危险因素，依次对各种危险因素进行分析：随着年龄的增加，机体的各项机能退化，对外界的致病因素的抵抗力下降，容易罹患心血管疾病[1]；LDL-C的氧化形态促进冠状动脉发生钙化，HDL-C通过抑制血管钙化细胞中骨向分化通路的活性而阻滞血管钙化的的形成过程[2]；糖尿病患者多数存在脂毒性、糖毒性及胰岛素抵抗等，致使血管内皮功能损伤及血管炎症的发生，同时糖尿病患者血管内大量脂质堆积，共同促进冠状动脉钙化的发生及发展[1]；冠状动脉钙化患者的动脉粥样硬化的临床表现为高血压，高血压又可影响血管重塑及动脉粥样硬化过程[2]；γ-GT通过氧化应激反应致使大量的脂质堆积在管状动脉血管内，形成动脉粥样硬化，而导致冠状动脉钙化[15]。

综上所述，血清γ-GT水平与血脂水平及冠状动脉病变的严重程度密切相关，并且影响冠状动脉钙化，是冠状动脉钙化的独立危险因素，对于冠心病的预防和治疗具有临床指导意义。

[1]康静,黄织春. 冠状动脉钙化病变危险因素分析[J]. 内蒙古医学杂志,2015,47(4):434-6.

[2]苗俊凤,石林艳,刘兴德,等. 冠状动脉钙化危险因素研究进展[J].现代医药卫生,2016,32(16):2536-9.

[3]王伟民,霍勇,葛均波,等. 冠状动脉钙化病变诊治中国专家共识[J].中国介入心脏病学杂志,2014,22(2):69-73.

[4]Ndrepepa G,Braun S,Schunkert H,et al. Gamma-glutamyl transferase and prognosis in patients with coronary artery disease[J]. Clin Chim Acta,2016,452:155-60.

[5]李俊丽,韩清华. γ-谷氨酰转移酶与早发冠心病的相关性研究[J].中华临床医师杂志（电子版）,2017,11(7):1095-8.

[6]Lee K,Han J,Kim SG. Increasing risk of diabetes mellitus according to liver function alterations in electronic workers[J]. J Diabetes Investing,2014,5(6):671-6.

[7]田龙,蔡定华,庄德荣,等. 血清γ-谷氨酰转移酶水平与冠状动脉钙化的相关性研究[J]. 中国心血管杂志,2017,22(1):34-7.

[8]张放,安浩君,李霞,等. 冠心病患者血清γ-谷氨酰转肽酶水平与Gensini评分的相关性研究[J]. 中国全科医学,2014,17(35):4166-9.

[9]Mao Y,Qi X,Xu W,et al. Serum gamma-glutamyl transferase:a novel biomarker for coronary artery disease[J]. Med Sci Monit,2014,20:706-10.

[10]李博,刘峻松,王晶,等. 冠心病患者血清γ谷氨酰转移酶水平与颈动脉弹性力学改变的相关性[J]. 解放军医学院学报,2015,36(4):301-4,332.

[11]Jiang S,Jiang D,Tao Y. Role of gamma-glutamyltransferase in cardiovascular disease [J]. Exp Clin Cardiol,2013,18(1):53-6．

[12]Bradley R. Gamma glutamyltransferase (GGT) as a biomarker of atherosclerosis[M]. Springer Netherlands,2016.

[13]刘晓楠,董玉霞,姜源,等. γ-谷氨酰转移酶水平与急性脑梗死CISS病因分型的相关性研究[J]. 中国医科大学学报,2014,43(12):1096-9.

[14]李臣,骆琪芳,刘亚丽,等. γ-谷氨酰转移酶与急性心肌梗死溶栓再通后住院期间主要不良心血管事件的关系[J]. 现代医学,2016,44(5):613-6.

[15]张梅. 急性冠状动脉综合征患者血清高敏C-反应蛋白和γ-谷氨酰转移酶水平变化[J]. 新乡医学院学报,2016,33(3):218-20.