南京医科大学第一附属医院消化内科，江苏 南京 210029

【Abstract】ObjectiveTo investigate the histopathology of endoscopic submucosal dissection (ESD) specimens of esophageal high-grade intraepithelial neoplasia (HGIN) diagnosed by endoscopic forceps biopsy and correlate with endoscopic characteristics to predict the risks of cancer.MethodsThe information from 92 patients who underwent ESD for HGIN in the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University was retrospectively reviewed from Dec. 2012 to Apr. 2015. The clinical manifestation, endoscopic appearance and histopathological information were collected. All the enrolled patients were divided into concordant group (80 cases) and upgraded group (12 cases) according to the pathological results before and after ESD. The endoscopic characteristics before and after ESD were compared and the risk factors for discrepancy before and after ESD of esophageal HGIN were analyzed.ResultsAmong the enrolled 92 patients, histology of ESD specimens led to a change in diagnosis in 13.0% of the focal lesions and a relevant change in treatment policy in 6.5%. There were no significant differences in demographics, endoscopic and histopathologic features between concordant group and upgrade group, including gender, tumor location, erythema, nodularity, whitish fur, the number of biopsy and Lugol staining (P>0.05). The data of the cases including age ≤60 years old, the lesion size >2 cm, with erosion and macroscopic pattern were significant more frequently in the upgraded group than those in the concordant group (P<0.05). Further multivariate regression analysis demonstrated that the lesion size >2 cm, macroscopic patternl including 0-Ⅰ and 0-Ⅱc of focus as independent risk factors for upgraded pathology.Conclusion

For the lesions of pre-ESD histological diagnosis as HGIN, the lesion size >2 cm, 0-Ⅰ and 0-Ⅱc patterns to be the independent risk factors for histological changes, and we need to be vigilant against the possibility of missing cancer.

【Keywords】 Esophageal high-grade intraepithelial neoplasia; Endoscopic submucosal dissection; Endoscopic forceps biopsy; Follow-up

最新流行病学调查显示，食管癌是中国第四大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大常见原因。其预后与诊治时机密切相关，进展期食管癌的5年生存率不足25%。一项随访13.5年的研究发现，74%的食管高级别上皮内瘤变(high-grade intraepithelial neoplasia, HGIN)患者随访期间发生食管癌。因此，提高食管HGIN的诊治率是决定食管癌患者预后的关键。食管HGIN被认为是内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)的绝对适应证，而进展期食管癌不适于内镜治疗。内镜治疗以其安全、高效、并发症少、住院费用低、生活影响小等优势目前成为治疗食管HGIN的重要手段。国外文献[4-5]报道，食管黏膜病灶活检病理为HGIN病理升级率为25%～59%。本研究旨在分析影响食管HGIN病理升级内镜下特点的因素，进而指导临床决策。

1 资料与方法

1.1一般资料分析2012年12月至2015年4月在南京医科大学第一附属医院内镜中心诊断为HGIN并行ESD治疗患者的临床病理资料。纳入标准：(1)ESD前后病理由两位或两位以上有经验的病理科医师报告；(2)术前病理提示食管HGIN；(3)完成术前检查如超声内镜、CT等；(4)临床资料完整。排除标准：(1)食管手术病史；(2)任何部位恶性肿瘤病史；(3)临床资料不完整；(4)影像学资料(超声食管镜、电子计算机断层扫描或核磁共振)显示病变浸润生长。最终筛选出92例患者为研究对象，男68例，女24例，年龄(64.78±7.67)岁。

1.2研究方法总结92例患者一般资料、术前内镜下表现、术前病理、影像学检查结果、术中情况及术后病理资料。其中内镜下表现包括病变部位、大小、大体形态、卢戈氏染色、有无结节形成等；超声胃镜判断病变层次、大小等；影像学检查以排除淋巴结及远处转移。对相关数据进行统计学处理，评价胃镜活检与ESD病理是否一致，分析影响食管HGIN病理升级的危险因素。

1.3治疗方法治疗采用Olympus GIF-Q240Z胃镜、Olympus GIF-H260J胃镜，患者全身静脉麻醉成功后，病灶表面喷洒卢戈氏碘染色确定病变范围。内镜前端放置透明帽，应用APC于病变边缘0.5～1.0 cm进行电凝标记，间隔2 mm，基底部注射采用靛胭脂、肾上腺素和生理盐水混合液于病灶边缘多点注射，针形切开刀切开病变边缘，IT刀逐步分离，分次大块切除病灶，创面热钳及APC止血处理。确认没有活动性出血后退镜。术后将标本固定于平板上，测量病变长径，甲醛固定，送病理检查，以确定诊断并了解病灶切缘和基底有无病变累及。

1.4疗效评价活检标本和切除标本的组织病理学诊断均依据维也纳修订的分类标准[6]。ESD前后标本由经验丰富的病理科医师重新阅片，结果无误入选，诊断有争议的经第三位高年资病理医师商定。病灶分型采用巴黎内镜学会提出的分型标准[7]：0-Ⅰ型，息肉型；0-Ⅱ型，浅表型，其中0-Ⅱa型为浅表隆起型，0-Ⅱb型为浅表平坦型，0-Ⅱc型为浅表凹陷型；0-Ⅲ型，溃疡型。卢戈氏碘染色分为四类：Ⅰ级，过染；Ⅱ级，正常绿褐色染色；Ⅲ级，淡染；Ⅳ级，未染色。充血：定义为病灶黏膜较周围黏膜表面发红；结节：定义为病灶存在不规则凸起；黏膜溃疡：定义为病灶存在黏膜缺损。

1.5统计学方法采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计数资料的比较采用χ2检验，对于单因素分析发现差异的变量，纳入多因素分析，采用Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1患者一般情况92例患者中，食管上1/3部病变共10例(10.9%)，食管中1/3部病变共55例(59.8%)，食管下1/3部病变27例(29.3%)；病变长径为(1.96±1.26)cm，其中52例(56.5%)患者的病变长径≤2 cm；红斑44例(47.8%)；结节85例(92.4%)；有糜烂形成共45例(48.9%)；病变处覆盖白苔共8例(8.7%)；胃镜活检≤4块共33例(35.9%)(见表1)。

>表1 92例患者的基本临床特征Tab 1 General information and endoscopic data of 92 patients

2.2影响HGIN病理升级的单因素分析研究结果显示，对于食管HGIN患者来说，年龄≤60岁、病变长径>2 cm、糜烂形成及大体类型0-Ⅰ、0-Ⅱc的病理升级率更高，差异有统计学意义(P<0.05)。其他研究因素如性别、病变部位、胃镜活检块数、有无红斑、有无结节、是否覆盖白苔、卢戈氏碘染色等相比，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.3影响HGIN病理升级的多因素Logistic回归分析研究结果显示，病变长径>2 cm及大体类型的0-Ⅰ、0-Ⅱc的食管黏膜HGIN患者，其ESD后大体病理提示癌变的风险增加(见表3)。病变长径>2 cm及大体类型的0-Ⅰ、0-Ⅱc是食管HGIN病理升级的独立危险因素。

2.4随访截至2016年12月，随访丢失4例(4.3%)，其余88例随访(33.96±9.32)个月(20～48个月)；共2例死亡，3年存活率为97.7%，1例为肿瘤相关死亡。共2例患者复发，总体复发率为2.2%。具体结果如下：癌变组共6例患者ESD术后病理提示切缘阳性，5例于3个月内追加外科手术治疗，1例拒绝手术选择放化疗,患者于随访41个月时死于转移性食管癌，另有1例于随访期间33个月复发，经再次ESD治愈。一致组共1例患者死亡，1例长期卧床患者死于肺部感染，另有1例于随访37个月后复发，追加外科手术治疗达到根治效果。

3 讨论

食管癌是最常见的恶性肿瘤之一，严重影响人类的健康。根据2002年维也纳修订的分类标准[6]，食管黏膜上皮内瘤变包括低级别上皮内瘤和HGIN。HGIN是指异型细胞占据上皮全层，但没有突破基底膜。食管HGIN的预后较好，手术或内镜切除后5年生存率在95%以上[8]。然而，作为食管癌的一种癌前病变，很多HGIN在发现时已存在癌变，因此，早期诊断并治疗是食管HGIN患者预后的关键。治疗HGIN首选外科手术或内镜治疗，而ESD以其安全、高效、高生活质量、微创、费用低、住院时间短、并发症少等优势，目前广泛应用于临床[9-10]。食管黏膜HGIN的总体疗效较好，但应根据病变具体分期采取适当的治疗方式。ESD仅限用于排除了淋巴结浸润及远处转移的早期肿瘤及癌前病变，并不能取代外科手术。大量文献[4-5]报道，食管黏膜病灶活检病理为HGIN经ESD切除大体标本癌变率25%～59%。但关于胃镜活检为食管HGIN存在癌变的预测因素的研究较少。一般来说，胃镜活检的组织学诊断应该提供更可靠的信息，但活检组织不能评估整个病灶，即使胃镜活检诊断为HGIN的病变，也不能除外已癌变的可能，这样就可能导致诊断不一致，特别是已发生癌变的病变，在ESD术后可能需要在短时间内进行额外的手术切除，对患者而言是经济上和心理上的二次打击[11]。因此，术前分期至关重要，尽管已完善CT、超声内镜仍存在病理升级现象，为了ESD术前对病变进行病理学准确评估，本研究分析影响食管HGIN易病理升级危险因素，进而选择最佳的治疗手段，获取最佳的治疗效果，减少患者医疗费用。

表2 影响HGIN病理升级的单因素分析Tab 2 Univariate analysis of upgraded pathology in HGIN 比例/%

表3 影响HGIN病理升级的多因素分析Tab 3 Multivariate analysis of factors associated with upgraded pathology in HGIN

目前，临床上食管HGIN的术前诊断主要依赖CT和超声内镜，此外，应采取一些新方法，比如，富士智能内窥镜检查、光学相关断层扫描和窄带成像内镜技术的创新，以提高食管HGIN的诊断率。有报道[12]称，在上皮层/固有层和黏膜肌层/黏膜下层食管癌的诊断中，光学相关断层扫描的准确率均显著高于超声内镜，光学相关断层扫描诊断准确率高、癌变分期更接近于组织活检结果，可为食管HGIN的术前诊断提供有力证据。窄带成像内镜技术可以突出黏膜模式和浅表脉管系统，研究[13]显示，在早期食管癌的诊断中具有95.7%的敏感性和87.5%特异性，窄带成像内镜技术加放大内镜优于普通放大内镜，具有与染色放大内镜相近的诊断率。此外，据报道[14]，非放大窄带成像对食管鳞状细胞癌具有相当的灵敏度和特异性。这些技术在早期食管癌和癌前病变诊断和治疗中具有重要的医学意义。在我们的研究中，由于机器配套设施及操作的内镜医师有限而患者数量较大，只有16例(11.94%)使用了窄带成像内镜技术。食管黏膜HGIN的决策过程不应仅限于初始胃镜活检病理的诊断，除了卢戈氏染色、窄带成像内镜技术、超声胃镜、MR和CT之外，还可以采取一些新的诊断方法及内镜下病变特点从而提高食管HGIN的诊断率。

本研究中，男性食管HGIN的发病率比女性高出约2倍。ZHANG等[15]报道，男性食管HGIN的发病率是女性的2～4倍。COMAN等报道，ESD切除标本的组织学导致了59%的病变病理升级，随之改变的治疗方案在31%，提出ESD不仅是HGIN治疗手段，更可以明确诊断。随着技术的新进展，这种差异可能会减少，本研究中，ESD切除标本的组织学导致13.0%病变的诊断改变，治疗方案的相关变化在该单一中心队列中为6.5%，此外，病变长径>2 cm及大体类型的0-Ⅰ、0-Ⅱc是食管HGIN病理升级的独立危险因素。而其他因素如患者性别、病变部位、红斑、结节、白斑、活检块数及卢戈氏碘染色等，两组之间比较，差异无统计学意义。肿瘤大小、大体类型这两个因素均可在术前进行直观地评测，具有较大的临床意义及实用价值。然而，本研究也有一些局限性，作为一个单中心的回顾性研究，样本量较小。

综上所述，病变长径>2 cm及大体类型的0-Ⅰ、0-Ⅱc是食管HGIN患者ESD后病理升级的危险因素。为提高对食管黏膜HGIN诊断的精确性，需综合考虑以上因素，术前做好评估，精准临床决策，以期获得最佳治疗效果。

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