蒽环类抗肿瘤药物作为基础化疗方案广泛用于各种恶性肿瘤的内科治疗，包括多柔比星(EPI)、表柔比星以及吡柔比星等[1]，抗肿瘤作用强，疗效确切，但蒽环类药物应用价值被其带来的心肌毒性反应所限制[2]，常会引起心律失常、低血压以及心肌收缩功能低下等严重心脏疾病，长期服用甚至引发慢性心力衰竭(CHF)和扩张型心肌病[3]。目前，蒽环类药物所致心脏毒性机制尚无定论，基本认可理论是蒽环类药物Fe3+复合物的形成，引起机体大量的活性氧自由基的释放，导致连锁反应，后果是内质网和线粒体膜过氧化[4]。我国2013年《蒽环类药物心脏毒性防治指南》[5]提出，若出现CHF症状，可参照CHF治疗予血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)等药物。近年来，多项研究表明，中药对蒽环类药物所致心脏毒性具有保护作用[6]。本研究应用生脉饮联合贝那普利治疗蒽环类抗肿瘤药物引起的CHF，探讨其保护心功能的机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年3月—2016年2月中国医科大学附属第一医院46例肿瘤病人，均经病理及细胞学检查证实，使用阿霉素(ADM)和EPI为主的联合化疗方案。参照随机数字表法分成两组，每组23例。对照组男10例，女13例；年龄52岁～74岁(64.59岁±8.72岁)；肿瘤类型：乳腺癌11例，淋巴瘤7例，胃癌3例，直肠癌2例；TNM分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期12例，Ⅲ期4例；化疗周期3个周期～6个周期(4.87个周期±0.54个周期)。研究组男13例，女10例；年龄54岁～77岁(65.11岁±8.97岁)；肿瘤类型：乳腺癌9例，淋巴瘤8例，胃癌3例，直肠癌3例；TNM分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期11例，Ⅲ期7例；化疗周期3个周期～6个周期(5.13个周期±0.60个周期)。两组临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断、纳入及排除标准

1.2.1 诊断标准 肿瘤药物所致心脏毒性均符合《防治蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的中国专家共识(2011版)》[7]心脏毒性诊断要点；CHF参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[8]相关诊断标准。

1.2.2 纳入标准 均符合临床CHF诊断标准，且首次确诊肿瘤，无恶性肿瘤病史；预计生存期>1年，体力状况ECOG评分(ZPS，5分法)0～1分；中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5×109/L，血小板计数(PLT)≥100×109/L；经本院医学伦理会委员会批准，本人或家属签署知情同意书，自愿参与研究。

1.2.3 排除标准 既往心脏瓣膜疾病、心肌病、糖尿病合并心绞痛或其他因素所致CHF；ADM累积剂量>550 mg/m2，EPI累积剂量>1 000 mg/m2；天门冬氨酸氨基转移酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)>2.5倍正常值的上限；血清总胆红素>1.5倍正常值的上限，肌酐清除率≥60 mL/min；≥2级心脏功能异常。

1.3 干预措施 首先停用蒽环类药物，均予常规治疗方案。维生素C(湖北同奔达鄂北制药有限公司，国药准字H42021067)150 mg/kg+100 mL 5%葡萄糖注射液静脉输注，每日1次；维生素E[国药控股星鲨制药(厦门)有限公司，国药准字H35020241]每次50 mg口服，每日1次；辅酶Q10(上海信谊药厂有限公司，国药准字H19999132)每次10 mg口服，每日3次。对照组予贝那普利(洛丁新，北京诺华制药有限公司，国药准字H20030514)每次5 mg口服，每日1次。研究组在对照组基础上加用生脉饮(北京同仁堂科技发展股份有限公司，国药准字Z11020363，规格每支10 mL)1支/次，3次/日。2周为1个治疗周期，两组均连续治疗2个周期，此期间动态检测血压情况。

1.4 观察指标

1.4.1 左心功能 采用德国西门子ACUSON CV 70彩色多普勒超声心动图检测左心功能，检测左室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)以及左心室收缩末期内径(LVESD)，每次检测5个心动周期，每个指标检测3次，取其平均值。

1.4.2 心肌损害标志物 采集晨起空腹肘静脉血5 mL，加入EDTA-K2进行抗凝，以3 000 r/min离心15 min，取上层血清于EP管中，置于-80 ℃冰箱保存。使用美国雅培公司ARCHITECT i1000SR化学发光免疫分析仪检测血清B型脑钠肽(BNP)以及心肌肌钙蛋白-I(cTn-I)水平，试剂为配套试剂；使用日本日立公司7180型生化分析仪检测血清前白蛋白(PA)水平，试剂盒购自北京森美希克玛生物科技有限公司，上述指标均在说明书指导下严格操作。采用ELISA法检测血清心肌酶标志物：肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶1(LDH1)、α-羟丁酸脱氢酶(α-HBDH)，试剂盒购自美国R&D System公司。

1.4.3 心率变异性(HRV) 使用美国BMS Holter C3000心电分析系统，记录24 h动态心电图，并分析心率变异性指标。时域分析指标：全部R-R间期的标准差(SDNN)、正常相邻R-R间期差值的均方根(RMSS)、正常相邻R-R间期差值>50 ms的百分比(PNN50)；频域分析指标：低频(LF)、高频(HF)。

1.4.4 疗效评价标准 根据纽约心脏病协会(NYHA)分级标准进行疗效评定。显效：NYHA分级提高2级或恢复至Ⅰ级；有效：NYHA分级提高1级；无效：NYHA分级无变化甚至恶化。

2 结 果

2.1 左心功能指标分析 与治疗前比较，两组治疗后LVEF显著升高(P<0.01)，LVEDD以及LVESD均显著降低(P<0.05或P<0.01)；与对照组治疗后比较，研究组LVEF显著升高(P<0.01)，LVEDD以及LVESD均显著降低(P<0.01)。详见表1。

表1 两组左心功能指标比较(±s)

2.2 心肌损害标志物 与治疗前比较，两组治疗后血清BNP以及cTn-I水平显著降低(P<0.05)，PA水平显著升高(P<0.05)；与对照组治疗后比较，研究组BNP以及cTn-I水平显著降低(P<0.05)，PA水平显著升高(P<0.05)。详见表2。

表2 两组心肌损害标志物比较(±s)

2.3 心肌酶标志物 与治疗前比较，两组治疗后血清心肌酶CK、CK-MB、LDH1以及α-HBDH水平均显著降低(P<0.01)；与对照组治疗后比较，研究组CK、CK-MB、LDH1以及α-HBDH水平均显著降低(P<0.05)。详见表3。

表3 两组心肌酶标志物比较(±s)

2.4 心率变异性 与治疗前比较，两组治疗后HRV指标SDNN、RMSS、PNN50、LF以及HF水平均显著升高(P<0.05或P<0.01)；与对照组治疗后比较，研究组SDNN、RMSS、PNN50、LF以及HF水平均显著升高(P<0.05)。详见表4。

表4 两组HRV指标比较(±s)

2.5 临床疗效 治疗后，对照组显效7例(30.43%)，有效12例(52.17%)，无效4例(17.39%)，总有效率82.61%。研究组显效14例(60.87%)，有效8例(34.78%)，无效1例(4.35%)，总有效率95.65%。两组比较差异有统计学意义(Z=-2.193，P=0.028)。

3 讨 论

蒽环类抗肿瘤药物除了杀伤肿瘤细胞外，还有明显心肌细胞毒性作用，能引起心肌细胞不同程度的损伤，甚至导致CHF，一旦出现CHF病死率可达48%[9]，严重限制了其进一步临床应用。因此，近年来蒽环类所致心脏毒性的机制和防治措施一直是研究热点。蒽环类药物所致心脏毒性可分为3类[10]：①急性，用药短期内发生心脏肌电或节律改变；②慢性，数周至1年内出现CHF或心肌病等；③迟发，停药数年，出现迟发性心功能不全以及其他心律失常。长期服用蒽环类药物可对心肌细胞产生type1型效果[11]，即诱导心肌细胞坏死或凋亡，且此过程是不可逆的。其作用机制有以下几方面：①氧自由基损伤，蒽环类药物的蒽醌基团被还原后产生大量O2-和OH-，导致线粒体脂质过氧化，损伤心肌细胞。同时蒽环类药物能降低心肌细胞中超氧化物歧化酶(SOD)与谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)含量，使自由基和超氧化物未能及时清除，加重心肌损伤[12]；②钙离子代谢紊乱，蒽环类药物与铁复合物形成活性氧，与心脏磷脂结合，导致多种细胞器膜功能损伤，从而产生心脏毒性[13]；③细胞凋亡，蒽环类药物直接激活转录因子，上调Fas基因表达、下调Bcl-2基因表达，使p53加速凋亡，促进心肌细胞内铁和H2O2沉积，最终导致CHF[14]。蒽环类药物所致心脏毒性不仅严重影响肿瘤病人心脏功能，还大大降低了化疗效果。因此，如何减轻或消除其心脏毒性亟待解决。

化疗后心脏毒性反应以心悸不安为主症，以心搏异常为体征，常可归属中医学“胸痹”“心悸”范畴。临床主要表现为乏力、气短、心慌，病机主要是心之气阴不足或心阳受损，同时病人多卧床，活动减少，多卧则气滞，其中又以气虚气滞夹瘀为主[15]。生脉饮气香，味酸甜、微苦，具有益气复脉、养阴生津的作用，用于气阴两亏，心悸气短，脉微自汗，血亏乏力。方中人参甘平，益气复脉，生津止渴，振兴元气，为主药，同时可通过多种途径提高心肌收缩力、抗心律失常、双向调节血管舒缩功能、维持缺氧心肌细胞存活等[16]；麦冬甘寒，清心除烦，养阴生津，为辅药，并具有正性肌力作用，扩张周围小血管，降低心脏负荷[17]；五味子酸温，生津止渴，宁心安神。诸药共奏益气养心的功效，研究表明，生脉饮能有效改善心功能，提高左心室舒张能力，减缓心室重塑[18]。

贝那普利是三代ACEI药物，且近年来文献证实，其能预防心室重构，降低CHF病人病死率与致残率，并改善预后[19]。口服后，在体内代谢，发挥扩张血管、降血压、减轻心脏负荷以及改善器官灌注等多重作用[20]，达到治疗CHF的目的。相关文献已表明，贝那普利治疗CHF能显著改善左心室收缩功能，抑制心室重构，其疗效与ARB相似[21]。故推测贝那普利一定程度上抑制活性氧产生[22]，减轻心肌细胞氧化应激反应，抑制血管重构，进而抑制左心室的重构，但其具体机制有待进一步探讨。本研究中研究组总有效率高于对照组，提示生脉饮联合贝那普利对抗肿瘤药所致的慢性心力衰竭病人心功能具有保护作用。

积极有效监测心脏功能变化，利于指导临床用药、优化化疗方案，同时在不影响化疗疗效的情况下，使心脏毒性发生率降低。常规超声心电图仍是目前最常用、最基础的检测方法，主要包括LVEF、LVEDD以及LVESD等。但只有心脏严重损伤或整体功能降低时上述指标才会异常改变，而此时心肌受损常为不可逆。在左心室收缩功能受损发生异常前，其舒张功能已发生变化，故舒张功能对蒽环类药物早期心脏毒性的检查更加敏感。心脏受多种因素协调控制，呈现多种复杂变异性，即HRV。HRV与心血管疾病关系日益明确，越来越多学者利用HRV来进行心血管疾病的早期诊断、病程检测和预后评估。低变异性提示了心脏疾病的危险性增加，是一个重要的无创性指标。CHF病人HRV会降低，并与心功能分级相关，且可作为病情和预后分析的重要指标。

生脉饮联合贝那普利可有效减轻慢性心力衰竭症状，显著改善心肌损伤标志物与心肌酶谱，升高HRV，抑制左心室的重构，具有心脏保护作用，但其具体机制尚未清楚，有待进一步探讨。

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