张小松，周 敏，王 旭，曹歆妮，郝 波，王雪茵，毕 蕙

(北京大学第一医院妇产科，北京 100034)

宫颈癌是威胁妇女健康的第四大恶性肿瘤，据国际癌症研究署2012年数据报道全球新发子宫颈癌病例共52.8万，死亡26.6万，其中大约85%的子宫颈癌发生在发展中国家[1]。2009年开始在我国农村地区开展了农村妇女宫颈癌检查项目，为35～34岁农村妇女进行免费的宫颈癌筛查和宫颈病变的诊断。虽然对于宫颈病变进行了诊断和相应的治疗，但是没有对细胞学或人乳头状瘤病毒(human papilloma virus，HPV)高危异常，未发现宫颈病变或宫颈上皮内瘤病变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)Ⅰ级的患者进行随访，这部分人群是宫颈癌的高危人群。本研究希望针对农村地区宫颈癌筛查后的高危人群进行随访，探讨高危人群随访的必要性和随访方法。

1资料与方法

1.1研究对象

2016年1月至6月选择山西省古交市、北京市密云县和河北省曲周县参加2014年政府免费宫颈癌检查的425名诊断为CINⅠ及以下的高危人群进行随访，最终标本及问卷均合格病例322例，实际随访率为75.76%。病人的年龄30～69岁，平均年龄48.60±7.79岁。所有研究对象均知情同意参与本研究。

1.2研究内容

对于所有研究对象进行HPV分型检测和宫颈细胞学检查，上述两种方法任一阳性病例进行阴道镜检查，并对阴道镜检查可疑或异常的病例进行定点活检和组织病理学诊断，对于阴道镜检查未见异常的病例但是细胞学结果为不能除外上皮内高度病变的非典型鳞状细胞(atypical squmaous cell can not exclude HSIL，ASC-H))及以上的病例进行随机活检和组织病理学诊断，所有检查结果填写到问卷中。

1.3病例收集流程

图1 病例收集流程图

1.4标本收集及检测

宫颈细胞学以及组织病理学取材后统一送至第三方检测北京迪安临床检验所宫颈细胞学(保本常温储存)， HPV标本(取材后放入-20℃冰箱储存)，由北京凯普医学检验实验室有限公司进行检测。所有检查结果填入问卷中。

1.5统计学方法

2结果

2.1 HPV感染情况

在本研究中的322例病例中高危型HPV感染共计110例，检出率为34.16%，其中80例(72.73%)为单一HPV高危亚型感染， 30例(27.27%)为混合感染，见表1和表2。

2.2细胞学异常检出情况

322例病例中共计检出细胞学不明意义的非典型鳞状细胞(atypical squmaous cell of undeter￣mined significance，ASC-US)及以上异常病例19例，检出率为5.90%，其中ASC-US检出率10例，检出率为3.11%，低级别宫颈鳞状上皮内病变(low grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)8例，检出率2.48%，高级别宫颈鳞状上皮内病变(high grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)1例，检出率0.31%。

2.3组织病理学结果

应进行阴道镜检查115例，实际召回98例，其中70例经阴道镜检查为异常并进行了组织活检，组织病理学结果为20例慢性宫颈炎(检出率为6.21%)，CINⅠ 41例(检出率12.73%)，CINⅡ7例(检出率为2.17%)，CINⅢ 2例(检出率为0.62%)。CINⅡ及以上病例共计9例，检出率2.80%。

表1 HPV单一高危亚型分布

Table 1 Distribution of single high-risk HPV gynotype

感染亚型例数(n)构成比(%)521518.7516911.2558911.2518810.0053810.003378.755667.505145.003945.003133.753522.505922.506822.504511.25合计80100.00

表2 HPV混合感染型别总数分布

Table 2 Distribution of total number of multiple HPV infection

2.4 HPV与CIN的关系

9例CINⅡ及以上病例中6例为单一感染(构成比为66.67%)，型别分别为2例33型，2例31型，1例16型， 1例为52型。2例为混合感染(构成比为22.22%)分别为1例45型合并56型，1例52型，58型合并43型。1例HPV阴性(构成比为11.11%)。CINⅡ及以上病例中HPV高危阳性的比例显著高于HPV阴性的比例(P<0.05)，见表3。

表3宫颈癌前病变与HPV感染的关系[n(%)]

Table 3 The relationship between cervical precancerous lesion and HPV infection[n(%)]

2.5不同筛查方法检出的CINⅡ及以上病变

本研究采用HPV和细胞学的联合筛查共计检出9例CINⅡ及以上病例检出率为2.80%；如果仅采用细胞学进行检查仅检出1例CINⅡ及以上病例检出率仅为0.31%；如果采用HPV初筛，细胞学分流共计检出2例CINⅡ及以上病例检出率0.62%。由于样本量较少，无法进行统计学检验。

3讨论

3.1高危人群宫颈癌筛查异常率较高

本研究中的研究人群为1年前经过人群宫颈癌筛查后结果为CIN Ⅰ以下的病例，其HPV高危的检出率为34.16%，明显高于该地区的普通人群HPV的检查率(8.7%)[2]，并高于Zhao等对于3万名以人群为基础调查的高危型HPV感染率(17.7%)[3]，也明显高于樊静在陕西医疗机构调查的高危HPV的感染率(26.26%)[4]。此外，高危型HPV感染以单一型感染为主，构成比超过70%，主要感染分型与既往研究结果类似[4-6]，分别为52型、16型、58型、18型和53型为主。本研究中细胞学异常的检出率也已达到5.90%，明显高于研究地区普通人群宫颈筛查中细胞学异常检出率的3.5%[2]。

从本研究的结果提示对于宫颈癌高危人群患者，其高危HPV阳性检出率明显高于普通人群，并以单一感染为主。病因学和流行病学研究均已经证实高危型HPV的持续感染是宫颈癌的主要病因，因此，对于上述HPV高危人群应该加强随访，及时发现宫颈癌前病变。

3.2高危人群需要进一步加强随访必要性

本研究中HPV和细胞学的联合筛查检出癌前病变的例数明显高于使用细胞学检查和HPV初筛，细胞学分流的检出例数，虽然由于样本量较少，无法进行统计学检验，但从结果中仍可以看出对于HPV阳性或CINⅠ及以下的高危病例，在随访中通过联合筛查是可以提高癌前病变的检出率的。根据研究结果提示，HPV与细胞学联合筛查研究对象的癌前病变检出率为2.80%，明显高于该研究地区普通人群宫颈癌前病变的检出率(0.71%)[2]。有研究提示对于HR-HPV感染者和CIN Ⅰ患者，CIN Ⅱ/Ⅲ的发生率更高[7]。有学者对于CINⅠ患者进行了长期随访，结果发现CINⅠ患者一年后随访进展为癌前病变为3.7%(7/187)[8]，略高于本研究的结果。我国CSCCP专家共识[9]以及《子宫颈癌综合防控指南》[10]均指出对于CINⅠ无需立即治疗，但是由于其有10%会在2年内进展为宫颈癌前病变，对于高危型HPV感染及CIN Ⅰ的临床随访十分重要，需要缩短随访间隔，并采用HPV和细胞学联合筛查能够提高敏感性。此外，按照宫颈癌筛查的有关流程，对于HPV阳性，细胞学阴性的病例需要12个月后进行随访。本研究的结果也证实对于经过宫颈癌筛查异常但经组织病理学检测为CIN Ⅰ及以下的高危病例，在随访中通过联合筛查是可以提高癌前病变的检出率的。

虽然本研究对于参加免费宫颈癌筛查的宫颈癌高危人群开展了随访研究，但是由于样本量较少，部分研究结果未进行统计学检验，希望今后进一步扩大样本量。

[参考文献]

[1]Ferlay J,Soerjomataram I,Ervik M,etal.GLOBOCAN 2012:estimated cancer incidence,mortality and prevalence worldwide in 2012[EB/OL].Lyon: International Agency for Research on Cancer,2013[2017-12-29].http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx.

[2]张小松,周敏,郝波,等. 中东部3县7138例农村妇女宫颈癌筛查分析[J]. 中国妇幼健康研究,2016,27(5):574-576.

[3]Zhao F H,Lewkowitz A K,Hu S Y,etal.Prevalence of human papillomavirus and cervical intraepithelial neoplasia in China: a pooled analysis of 17 population-based studies[J].Int J Cancer,2012,131(12):2929-2938.

[4]樊静,李娜,张忠明,等. 陕西省宫颈人乳头瘤病毒感染亚型分布特征分析[J]. 中国妇幼健康研究,2015,26(5):958-961.

[5]Zeng Z,Yang H,Li Z,etal.Prevalence and genotype distribution of HPV infection in China: analysis of 51,345 HPV genotyping results from China's largest CAP certified laboratory[J].J Cancer,2016,7(9):1037-1043.

[6]Gu Y,Ma C,Zou J,etal.Prevalence characteristics of high-risk human papillomaviruses in women living in Shanghai with cervical precancerous lesions and cancer[J].Oncotarget,2016,7(17):24656-24663.

[7]Discacciati M G,da Silva I D,Villa L L,etal.Prognostic value of DNA and mRNA e6/e7 of human papillomavirus in the evolution of cervical intraepithelial neoplasia grade 2[J].Biomark Insights,2014,9:15-22.

[8]胡尚英,赵方辉,马俊飞, 等. 轻度宫颈上皮内瘤变预后及其与人乳头状瘤病毒关系的前瞻性队列研究[J]. 中华预防医学杂志, 2014,48(5):361-365.

[9]魏丽惠,沈丹华,赵方辉,等.中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识(二)[J].中国妇产科临床杂志,2017,18(3):286-288.

[10]中华预防医学会妇女保健分会.子宫颈癌综合防控指南[M].北京:人民卫生出版社,2017:59-60.