杨宇轩 陶 玲* 钱志余 薛 莉 郁 芸

(南京航空航天大学自动化学院，南京 211106)

引言

神经胶质瘤是中枢神经系统最常见的颅脑肿瘤，当肿瘤生长在邻近或累及脑皮质功能区时，会造成患者认知水平下降。大脑是一个有机功能作用的整体，其局部的病变不仅导致局部功能的改变，还间接地、次级地影响其他功能信息的传递模式，最终导致脑肿瘤患者的脑功能网络的异常。手术是胶质瘤的主要治疗手段，临床手术过程中通常认为位于额叶、颞叶等区域的肿瘤属于非功能区，为了最大程度地切除病灶，通常采用大范围切除。神经外科医生通常根据临床解剖学定位方法，避开很容易识别的“基本神经功能区”，而对于解剖学上很难定位的“高级神经功能中枢”则很少考虑；同时，大脑还存在其他次要区域的代偿机制，以实现对某些认知缺陷的弥补[1]，而这些区域一旦切除，会导致明显的认知功能障碍。因此，研究胶质瘤患者术前大脑损伤的模式及术后可能存在的脑功能代偿机制，可以为患者手术计划的合理制订提供帮助，在最大程度切除肿瘤的同时，有效地保护患者的重要功能区域，提高患者的手术成功率，为术后神经功能的康复提供指导。

近10多年来，不同模态的神经影像技术如结构、弥散和功能磁共振fMRI已被广泛应用于大脑神经功能损伤的研究中。现有的研究更多地关注少数几个脑功能区之间或者一个脑功能区与全脑功能区域之间的相互依赖关系[2-3]，将大脑分解为6个内源性网络系统：默认模式网络、背侧注意网络、视觉、听觉、感觉运动区域和自我参照网络[4]，分析脑肿瘤对功能分化的内源性局部网络的影响[5-6]。然而，人类大脑的功能活动基于两个基本的组织原则：功能分化和功能整合。大脑作为一个整体系统，各个脑功能区如何相互作用、调节，仅依赖从系统功能模块内部之间的相互作用分析是不完整的，还需要从一个全局的大尺度角度进一步分析，探索脑功能网络的工作机制和功能重组机制。基于此，本研究分别从脑功能组织的功能分化和整合原则出发，对额颞叶肿瘤患者的大脑局部功能和整体功能分别采用独立成分分析(ICA)和小世界网络分析(大尺度脑网络分析)方法，探讨肿瘤的病变对患者内源性网络的影响。目前相关方面的深入研究还未见报道。

默认模式网络是人类静息状态时进行相关认知活动的重要网络，而感觉运动网络是影响着人类进行日常活动的重要脑区。大量研究表明，大脑神经性疾病会改变默认模式网络的结构[7]；临床上典型的额颞叶胶质瘤患者，常常表现为感觉运动功能的下降和行为上的认知缺陷[6-8]。课题组前期的研究同样发现，额颞叶肿瘤患者在默认网络模块和感觉运动网络模块上均表现为不同程度的异常。基于此，本研究阶段着重分析患者静息态功能网络中的默认网络和感觉运动网络的异常变化。后续的研究将对其他的功能模块做进一步的系统分析。

1 实验数据与方法

1.1 数据采集及预处理

本研究的静息态fMRI数据来源于南京脑科医院医学影像科，47例健康志愿者和9例脑额颞叶肿瘤患者(右侧额叶肿瘤患者4例，右侧颞叶肿瘤患者5例)，所有被试者均为右利手，采集的脑肿瘤患者数据包括术前、术后静息态fMRI数据，额颞叶肿瘤数据见表1。数据采集采用SIEMENS MAGNETOM Trio Tim 3.0 Tesla磁共振成像仪，采用场回波-平面回波成像序列(EPI)在T1相同平面扫描。扫描参数：TR=2 000 ms，TE=30 ms，翻转角90°，视野256 mm×256 mm，矩阵为64×64 mm，层厚为3 mm，共30层，采样体素点为1。T1结构像采集使用MPRAGE序列，扫描参数：TR=1 900 ms，TE=2.49 ms，层厚为1 mm，翻转角9°，TI=900 ms，FOV=250 mm×250 mm，采集矩阵为256×256，体素为1 mm×1 mm×1 mm。功能图像扫描方位完全同结构像，共采集140个时间点。研究经南京脑科医院医学伦理委员会批准通过。

采用SPM8软件工具包(statistical parametric mapping, http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)，对fMRI数据进行预处理，主要包括时序校正、头动校正、空间标准化和空间平滑。采用带通(0.01～0.08 Hz)进行滤波和去线性漂移处理。

1.2 脑功能网络的提取

采用GIFT(http://icatb.sourceforge.net/)软件，对所有被试的脑功能网络进行分离。具体方法：对每个被试者fMRI数据预处理之后的数据进行空间独立成分分析，根据GIFT软件提供的基于最小描述长度准则，估出最佳分解成分数，本研究选择了30个独立成分，这样就可得到30个独立的脑激活图以及对应的时间序列。将每个空间脑图标准化为z值，z值越大，激活就越显著，功能连通越强，反之则表示激活程度减弱，连通强度降低。

根据默认网络和感觉运动网络所包含的主要功能分区[9]，在解剖模板(automated anatomical labeling, AAL)上提取相对应的位置[9]，制成相对应的默认网络和感觉运动网络模板。在所分离出的独立成分中引入goodness-of-fit方法，挑选最优默认模式和感觉运动网络：用一个模板匹配程序选择与网络模板最匹配的成分，该模板匹配程序主要是计算每个空间独立成分中落在模板内体素的ICA的z值的平均值与模板外体素的z值的均值之差，定义为拟合度值(goodness-of-fit scores)，选择拟合度值最大的成分作为最匹配的空间成分，即可提取出相应个体的默认网络和感觉运动网络。最后通过组内单样本分析，便可提取出正常健康者和肿瘤患者的默认模式网络和感觉运动网络。

1.3 脑小世界网络的构建

小世界网络的构建过程如图1所示。首先，利用解剖AAL模板将大脑分割成90个脑区[10]，将每一个脑区定义为网络的一个节点，对脑区进行编号；其次，对每位被试者的静息态fMRI数据，计算每个时间点每个脑区的平均血氧水平依赖(BOLD)信号强度，得到90个脑区的BOLD信号的平均时间序列，再计算这90个时间序列两两之间的相关系数，尔后得到90×90的相关系数矩阵。最后，进行Fisher转换，将相关矩阵转换为二值连接矩阵。在此基础上，构建出脑肿瘤患者与正常人的大脑功能网络，再分别计算各网络特性度量参数，从而研究大脑小世界网络的网络特性。

图1 大脑小世界网络的构建

1.4 核心节点的计算

网络的基本结构是节点和连线。网络中存在的少量核心节点对网络的全局信息传递效率起着非常重要的作用，其损失将会严重影响整个网络的完整性和连通性，通常将这部分的节点定义为核心节点[11]。寻找核心节点是分析功能网络的基础。

介数中心度法和节点度法是目前定义核心节点常用的两种方法[12]。在网络中，节点度是通过某个节点的边的数目并反映其与其他节点的连接情况，而介数中心度是网络中任意两个节点之间的最短路径中通过某一节点的路径所占的比例。显然，介数中心度更能反映出该节点在信息传递中的重要性，因此本研究采用介数中心度法来求取大脑网络的核心节点[13]。

为了进一步衡量节点在网络整合效率和网络结构稳定性中的重要性程度，引入易损性的概念[14]。易损性表示当网络中去除一个节点后，网络的全局效率变化的大小。显然易损性越大，该节点的破坏对整个网络的影响程度越高。节点i的易损性表示为

(1)

对于一个用N×N邻接矩阵E表示的网络，网络的全局效率Eglob表达为

(2)

式中，dij=min{Lij}指的是从一节点到另一节点所要经历的边的最小数目。

1.5 数据处理流程

数据处理及统计分析流程如图2所示。

图2 数据处理及统计分析流程

首先，采用ICA分析方法对正常对照组、患者术前组和术后组数据进行功能模块分解，筛选出每个被试的默认模式网络和感觉运动网络对应的成分，并采用单样本t检验提取各组的功能激活区。其次，在正常对照组和患者组(术前)之间进行双样本t检验，在患者术前组和术后组之间进行配对双样本t检验，寻找两组之间的显著性差异。接着，构建每个被试的小世界网络，采用网络特征度量参数对脑功能网络特性进行分析；基于网络特征度量参数，采用介数中心度法求出患者组手术前后和正常被试组的核心节点，并将这些核心节点进行脑区定位，进行比较分析。最后，为了观察手术对具体功能区的影响，对大脑默认网络和感觉运动网络功能模块中的核心节点进行分析，采用基于介数中心度值比较的方法，分析肿瘤患者手术前后大脑默认网络和感觉运动网络模块中的网络特性的改变，探索手术对默认网络模块和感觉运动网络模块中重要功能区的影响。

2 结果

2.1 大脑默认网络和感觉运动网络模块

采用单样本t检验(P<0.05)，得到每个被试的默认模式网络和感觉运动网络的空间分析图，结果如图3所示。其中，DMN表示默认模式网络，SMN表示感觉运动网络。可以看出，相对于健康组，患者组无论在手术前还是手术后，在两个网络模块上的功能激活区均有不同程度的变化。

图3 胶质瘤患者和健康对照组组脑静息态网络模块空间激活分布

采用双样本t检验(P<0.05)，得到患者组与健康组相比显著性差异的脑区图，结果如图4所示。其中，MTG表示颞中回，SFGdor表示背外侧额上回，MFG表示额中回，PreCG表示中央前回，IPL表示顶下缘角回；冷色表示患者组的功能连接强度相比健康组呈现降低趋势，暖色表示患者组功能连接强度相比健康组呈现升高趋势。相对于健康组，胶质瘤患者默认模式网络中颞中回和右侧背外侧额上回呈现降低的趋势，而左侧额中回呈现上升的趋势。在感觉运动网络中，左侧顶下缘角回呈现上升的趋势，而右侧中央前回呈现下降的趋势(见表2)。

表2 患者组与健康组相比显著性差异的脑区(均值±标准差)

表3 患者组手术前后显著性差异的脑区(均值±标准差)

图4 患者组与健康组相比显著性差异的脑区

采用配对双样本t检验(P<0.05)，得到患者组术前与术后相比显著性差异的脑区图，结果如图5所示。其中，MTG表示颞中回，SFGdor表示背外侧额上回，MFG表示额中回，PreCG表示中央前回，IPL表示顶下缘角回。可以看出，相对于术后，患者术前静息态默认模式网络中左侧额中回和背外侧额上回呈现上升的趋势。而感觉运动网络中呈现上升趋势的脑区为左侧中央后回和补充运动区，呈现下降趋势的脑区则为右侧缘上回(见表3)。

图5 患者组手术前后显著性差异的脑区

2.2 大脑小世界网络特性

求出患者组手术前后和正常被试组的核心节点，并进行脑区定位，结果如图6所示。图中观察到正常对照组的核心节点多集中在额叶部位，而肿瘤患者(肿瘤均在脑右侧)术前的核心节点发生明显偏移，多集中在左侧，可认为是肿瘤的存在使得核心节点向对侧移动。术后右侧核心节点显著增多，可以认为是手术后被肿瘤抑制的节点又重新激活。

表4 大脑小世界网络特性对比分析

图6 患者组术前术后以及正常对照组的核心节点对比。(a)术前;(b)术后;(c)正常对照组

2.3 大脑功能模块上的节点分析

由于选取的患者脑肿瘤在右侧，手术后肿瘤的切除使得右侧脑区整体活动变得强烈，介数中心度值升高(术前：0.012 5±0.000 5，术后：0.018 4±0.001 0)；左侧脑区整体活动变得缓和，介数中心度值降低(术前：0.018 0±0.001 1，术后：0.012 2±0.000 6)。

对肿瘤患者手术前后大脑默认网络和感觉运动网络模块介数中心度进行对比，结果如图7、8所示。由图可见，肿瘤对默认模式网络中的后扣带回影响最大，而且术后各个脑区右侧的数值较术前都有所上升，左侧脑区的数值有所回落。术后感觉运动模块中主要的功能区的介数中心度值较术前都有所上升，而患者的临床测试结果也显示，患者术后的运动理解能力较术前有明显提高。

图7 术前、术后默认模式脑网络介数中心度对比

图8 术前、术后感觉运动网络介数中心度对比

3 讨论

研究发现，胶质瘤患者的默认网络和感觉运动网络模块都存在异常连接，表明肿瘤对大脑功能网络造成了明显的功能损害。手术后，默认网络和感觉运动网络表现为左侧脑区网络参数值下降，右侧脑区(病灶)网络参数值提高，可以认为病灶半球经过手术后，被病灶抑制的节点可能被重新激活，使得患者经过一段时间康复治疗后，在临床上表现为认知障碍得到改善。胶质瘤患者术前、术后以及对照组均符合小世界网络特性，但患者组的术后脑功能网络的小世界属性低于术前，说明术后病人的脑功能网络整体聚合能力下降。通过大脑网络全局参数的对比分析发现，患者组术后的簇系数较术前明显下降。簇系数用于衡量网络的局部集团化程度，患者术后的簇系数变小，可以认为是医生在进行临床手术切除肿瘤时破坏了肿瘤周围的脑区组织，使得被破坏的脑区的局部集团化程度减弱，与周围脑区的信息交流也随之减弱。核心节点的研究发现，患者术前核心节点向对侧正常半球偏移，术后被病灶抑制的节点重新激活。该结果和大脑功能模块的分析结果一致。

3.1 大脑功能模块

胶质瘤患者的默认网络模块中，颞中回和背外侧额上回的功能连接强度较健康组显著降低。Price在对综述语言的理解和表达进行研究时发现，有意义的言语会导致左侧颞中回的激活[15]；相关研究发现，右侧背外侧额上回在工作记忆中的推理和长时间记忆提取中有着至关重要的作用[16]。根据这一结果，胶质瘤患者可能会出现言语理解和记忆功能的障碍。在本研究中，选取的患者为右脑肿瘤，患者在左侧额中回的激活程度较健康组呈上升趋势，考虑到肿瘤对右侧额中回功能区的破坏，可以认为肿瘤患者在左侧对应区域出现了功能代偿现象。胶质瘤患者的感觉运动网络模块中，右侧中央前回和右侧中央沟盖较健康组激活程度显著下降。中央前回是感知运动的关键脑区，肿瘤对右侧脑区中中央前回功能的破坏是造成患者运动障碍的关键。

在对患者手术前后的默认网络模块和感觉运动网络模块对比分析中发现，术前左侧脑功能区的激活程度显著高于术后，而术后右侧脑区的激活程度高于术前。由于患者的肿瘤均在右侧，术前肿瘤的存在对右侧脑区产生了抑制作用，在左侧发生了代偿；而术后右侧脑区的激活程度高于术前，可能是因为肿瘤的切除，使得受肿瘤影响的右侧脑区重新得到一定程度的激活。本研究结果和相关文献的研究结果一致：Holodny等研究表明，当大脑受到损伤时，能够进行自发的大脑半球的功能代偿[17]；Cabeza则通过认知正常的年轻人和认知下降的老年人以及认知正常的老年人做比较，发现认知正常的老年人通过潜在的对侧功能区的激活，弥补了认知功能缺失的问题[18]。

3.2 小世界网络特性

大脑功能网络是个抽象的网络，相关研究发现，人脑具有小世界属性，小世界网络具有较大的簇系数和较小的平均路径长度[19]。在本研究中，胶质瘤患者组的术后脑功能网络的小世界属性低于术前，说明术后病人的脑功能网络整体聚合能力下降。He等的研究发现，即使大脑功能发生改变，其网络仍具有较高的拓扑学效应，具有小世界网络特性，且大脑的小世界属性受损伤程度的影响，损伤越严重，小世界属性破坏越明显[20]。相关研究表明，不同类型的脑疾病将会造成大脑功能的紊乱，必然导致大脑神经网络核心节点位置的改变。核心节点的研究发现，患者术前核心节点向对侧正常半球偏移，术后被病灶抑制的节点重新激活。该结果和大脑功能模块的分析结果一致。

3.3 大脑功能模块上的节点分析

Wallentin等的研究发现，左侧颞中回在运动语言方面起着重要作用[21]。在图6中，术后的左侧颞中回(MTG.L)参数小于术前的值，可以认为是手术造成大脑结构的破坏所导致的。Enatsu和Parisi等人的研究中发现，后扣带回(PCG)和前扣带回(ACG)在大脑网络中起到重要的连接作用[22-23]。图6中ACG.L、PCG.L的数值在术后明显下降，而这两个脑区右侧术后的值较术前有所回升，且PCG.L在术前的值明显高于PCG.R。由于病例组中均为右侧脑肿瘤，并且后扣带回(PCG)在大脑的活动中起到至关重要的作用，说明脑肿瘤对右侧重要功能区的活动起到一定的抑制作用，但在左侧相应脑区得到一定程度的代偿，术后右侧的重要功能区被重新激活。

Nakajima等人指出辅助运动区(SMA)对动作具有记忆功能，且术后病人的辅助运动区(SMA)都出现一定的功能补偿[24]。图7中，病人术后的SMA值都比术前大，这体现出手术后SMA活动更为活跃。Costanzo发现右侧顶下缘角回(IPL.R)的激活会提高文字识别能力[25]。图7中，不论是术前还是术后左右IPL的值都有所上升。根据南京脑科医院提供的病人测试评分表发现，术后对病人记忆相关的测试和对文字理解的测试分数较术前均有所上升，本研究结果和临床测试结果一致。

综上所述，患者术后的默认网络和感觉运动网络表现为左侧脑区网络参数值下降，右侧脑区(病灶)网络参数值提高，这是因为病灶半球经过手术后，被病灶抑制的节点可能被重新激活，使得患者经过一段时间康复治疗后，在临床上表现为认知障碍得到改善。由南京脑科医院提供的临床测试评分发现，本研究中患者术后的认知评分较术前有所提高，这同样说明，虽然手术对大脑认知模块产生了一定程度的影响，但由于大脑高级神经皮层的可塑性和重组性，导致大脑高级神经活动发生功能代偿和功能恢复现象，使得患者的认知障碍在术后可以得到康复。

3.4 患者手术前后大脑损伤机制分析及后续研究

综上所述，本研究从大脑功能分化和功能整合两个角度分析了胶质瘤患者手术前后的大脑损伤机制。基于功能分化的研究，发现肿瘤的存在对额颞叶肿瘤患者的默认网络和感觉运动网络造成了明显的功能损害，但在病灶对侧大脑正常半球出现了功能代偿现象。手术后受损的右侧脑区的激活程度较术前明显提高，可能是因为肿瘤的切除使得受肿瘤影响的右侧脑区重新得到一定程度的激活。上述研究表明，大脑作为一个有机功能作用整体，其局部的病变虽然导致了局部功能的改变，但由于大脑高级皮层功能的可塑性，大脑受损功能可以在非病灶区得到代偿，也就是说大脑内部的突触、神经元之间可以建立新的连接，从而以某一处的功能代替病灶区的功能。

基于功能整合的角度，大脑任何一个复杂的功能及其可塑性变化都并非以大脑皮层代表区的形式存在，而是以复杂网络的形式存在。基于此，本研究在功能分化的基础上，采用大尺度网络特性和网络参数分析技术，对手术前后患者的网络动态特性(高级神经功能区)进行了研究。研究发现，相比正常对照组，肿瘤患者表现了更强的簇系数和小世界属性，并且术前的簇系数和小世界属性较术后更强。就网络整体信息传输而言，脑肿瘤改变了正常大脑原来的传输路径，使得一些脑区间原本可以直接进行信息传输的路径消失，笔者认为肿瘤患者之所以表现出更强的簇系数和小世界属性是因为人脑的结构进行了重塑，脑区寻找非病灶区的其他尽量短的路径进行信息传输，导致脑功能重组，在非病灶区出现功能代偿，因此在临床测试评分中并未表现出明显的认识障碍。术后脑肿瘤患者的簇系数和小世界属性下降，说明手术对患者的认知产生了影响，使得部分功能得到抑制。术前核心节点向对侧正常半球偏移，从而在非病灶区可能出现脑功能代偿现象；术后被病灶抑制的节点重新激活，使得患者经过一段时间康复治疗后，在临床上表现为认知障碍得到改善。因此，神经医生在做手术计划时，不仅要关注解剖学上的核心脑区，同时要关注出现代偿现象的非核心脑区，以及术后可能被重新激活的重要脑区。

下一步的工作将进一步结合临床认知评分量表，建立患者个体认知损伤和功能代偿机制的分析模型，将患者受损脑区、核心脑区、代偿脑区和术后可能被激活的脑区通过可视化技术进行直观显示。

4 结论

本研究基于静息态fMRI数据，研究了脑肿瘤患者术前术后脑功能网络的改变，及肿瘤对默认模式网络和感觉运动网络的影响。通过提取脑肿瘤患者手术前后和正常对照组的大脑静息态默认系统模块和感觉运动模块，发现肿瘤病灶对大脑内源性网络的两个模块造成了明显的损害，并且手术后患者在两个模块上的损伤较手术前更明显。通过构建脑功能网络并分析网络参数，发现正常人和脑肿瘤患者的脑功能网络均符合小世界特性，脑肿瘤患者的小世界特性比正常人弱。通过计算正常人及肿瘤患者术前、术后的核心节点，对比分析发现，肿瘤患者的核心节点向肿瘤对侧偏移，术后被抑制的节点可能被重新激活。通过比较分析患者术前、术后默认模式脑网络和感觉运动网路中脑区的具体变化，发现肿瘤对病人的认知能力和运动能力有一定的影响，手术后有一定改善，并且根据测试评分表发现术后的认知测试情况较术前有所改善。

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