李慧 孙乐栋

[摘要] 红景天是珍稀野生药材，红景天苷作为红景天的主要有效成分，具有显著的抗衰老和抗氧化的药理作用。经查阅并总结近3年国内外相关文献，发现前人研究主要集中在神经系统、心血管系统和皮肤等方面，具体药理机制涉及PI3K/Akt/GSK-3β、PI3K/Akt/Nrf2/HO-1、SIRT1/NF-κB、cAMP/PKA/CREB、NOX2/ROS/MAPKs及自噬等方面。因此，本综述对试图更深入研究红景天苷药理机制、利用通路靶点研发新药的研究人员有重要意义。

[关键词] 红景天苷；抗衰老；抗氧化；皮肤；神经系统；心血管系统；药理机制

[中图分类号] R285 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）03（a）-0051-04

[Abstract] Rhodiola is a rare wild medicinal material.Salidroside is the main effective component of Rhodiola and has significant anti-aging and anti-oxidant pharmacological effects. After reviewing and summarizing the recent 3-year relative research at home and abroad， we found that studies mainly involved nervous system， cardiovascular system， skin and other aspects. The specific pharmacological mechanisms involved PI3K/Akt/GSK-3β，PI3K/Akt/Nrf2/HO-1， SIRT1/NF-κB， cAMP/PKA/CREB， NOX2/ROS/MAPKs， autophagy and so on. In conclusion， this review is of great significance for researchers who try to further research pharmacological mechanisms of salidroside and take use of targeted pathways to develop new drugs.

[Key words] Salidroside； Anti-aging； Anti-oxidation； Skin； Nervous system； Cardiovascular system； Pharmacological mechanism

红景天主要生长于北半球，它不仅广泛应用于我国传统藏医临床工作中，也是红景天护肤品、保健品的主要原料。红景天苷[2-（4-羟基苯基）乙基β-D-葡糖吡喃糖苷）]存在于紅景天属和越桔属等植物中，其药理活性广泛，尤其在抗衰老和抗氧化方面具有显著作用。

1 神经系统

神经系统衰老指中枢和周围神经系统的有丝分裂后期神经元及神经干细胞发生进行性功能丧失，它可造成神经细胞形态萎缩、神经退行性变和神经再生能力受损等后果，最终导致认知、感觉和运动功能障碍[1]。

1.1 PI3K/Akt/GSK3β通路

PI3K/Akt/GSK-3β是细胞内重要的信号转导通路，糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）可被蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）磷酸化继而活性被抑制。该通路参与氧化应激、细胞凋亡和肿瘤发生等。李伟红等[2]发现，蕈形体不仅是果蝇的感觉整合中心，而且参与调节果蝇空间定位和进攻等行为。当果蝇发生神经退行性变时，蕈形体中液泡含量增加[3]，而给予阿尔兹海默症模型果蝇喂养红景天苷后，液泡含量降低[4]。在tau基因或Aβ基因突变诱导构建的转基因果蝇阿尔兹海默症模型中，红景天苷可通过促进GSK3β磷酸化和抑制tau蛋白磷酸化继而延长寿命、提高飞行能力和抑制神经元丢失[4]，或通过激活磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/Akt通路来保护神经系统免于Aβ沉积所致的毒性损伤[5]。王耕银[6]发现，莱菔硫烷改善糖尿病大鼠认知功能障碍的分子机制可能是通过激活PI3K/Akt/GSK3β通路、抑制线粒体通透性转换孔开放继而抑制线粒体凋亡来实现的。综上，在转基因果蝇阿尔兹海默症模型中，红景天苷抗神经系统衰老作用与PI3K/Akt/GSK3β信号通路密切相关。关于红景天苷与线粒体通透性转换孔的关系也值得进行研究。

1.2 PI3K/Akt/Nrf2/HO-1通路

Nrf2/HO-1通路是体内重要的抗氧化应激通路。Matzinger等[7]研究发现，核转录因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2 related factor 2，Nrf2）具有细胞保护作用，且可被多种植物化学物质激活。血红素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）属于抗氧化酶，可被Nrf2激活继而降低胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量，提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和过氧化氢酶活性。在中脑动脉缺血再灌注小鼠模型中，Han等[8]发现红景天苷可通过上调Nrf2和HO-1表达、提高SOD、谷胱甘肽-S-转移酶活性和降低MDA含量来改善神经功能。新橙皮苷可通过激活Akt/Nrf2/HO-1通路减弱脑缺血再灌注损伤[9]。Ali等[10]研究发现，花青素可激活PI3K/Akt/GSK3β通路及下游Nrf2/HO-1通路来降低ROS水平从而减轻氧化应激和神经退行性变。赖文芳等[11] 研究发现，红景天苷能够通过激活PI3K/AKT信号通路、激活Nrf2核转录、促进HO-1表达来抑制氧化应激所致神经细胞凋亡。综上，红景天苷可能通过激活PI3K/Akt/Nrf2/HO-1通路来减轻缺血再灌注小鼠模型氧化应激和神经系统衰老。

1.3 SIRT1/NF-κB通路

去乙酰化酶（sirtuins 1，SIRT1）依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）发挥脱乙酰化作用。SIRT1可调节神经元分化、预防神经退行性变、抑制Akt/GSK3β和核因子-B细胞κ轻链促进子（nuclear factor κ-light-chain-enhancer of activated B cells，NFκB）等通路发挥抗炎作用[12]。Gao等[13]研究发现，红景天苷可能是通过抑制海马区神经细胞内SIRT1/NFκB通路或下调凋亡相关蛋白表达来保护D-半乳糖致阿尔兹海默症小鼠的神经系统[14]。Mao等[15]研究还发现，经红景天苷喂养的模型小鼠血清晚期糖基化终产物（advanced glycation endproducts，AGEs）的产生受到抑制、小鼠活动性提高、记忆潜伏时间延长及脑皮质中胶质细胞原纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）和神经营养素3（neurotrophin-3，NT-3）表达受到抑制。由于AGEs可以加速机体衰老而且与衰老相关性疾病的发生密切相关，而脑皮质中GFAP和NT-3表达上调提示脑组织衰老，因此，红景天苷确实具有抗神经系统衰老的作用。由于证据有限，有关SIRT1/NF-κB通路与红景天苷抗神经系统衰老的关系需要做进一步研究。

1.4 cAMP/PKA/CREB通路

端粒酶功能障碍、DNA损伤修复障碍和细胞凋亡增加是造成老龄相关神经再生能力下降的分子机制，而神经再生能力下降是导致老龄相关认知功能下降的重要原因[1]。环磷腺苷应答元件结合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）在脑齿状回中的活性随着年龄增长而下降，而Jin等[16]研究发现，红景天苷可改善老龄小鼠认知能力：它通过促进CREB转录从而使得颗粒神经元与靶神经元之间形成兴奋性突触，最终修复小鼠齿状回神经元再生能力和阻止其学习、记憶能力衰退。康湘萍等[17]研究发现，激活cAMP/PKA/CREB通路可以改善衰老大鼠空间学习、记忆能力并延缓神经系统衰老。Guo等[18]研究发现，FFPM即磷酸二酯酶抑制剂可通过激活cAMP/PKA/CREB/BDNF通路恢复阿尔兹海默症模型的学习、记忆能力。人参蛋白对模型神经系统保护作用的发挥也与cAMP/PKA/CREB通路有关[19]。因此，cAMP/PKA/CREB通路或cAMP/PKA/CREB/BDNF通路的激活可能在红景天苷发挥神经系统保护作用过程中起关键作用。

1.5 NOX2/ROS/MAPKs通路

Gp91phox和p47phox分别为还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2（NADPH oxidases2，NOX2）的胞膜亚基和胞质亚基，当细胞受到外源性刺激时，p47phox向胞膜聚集并带动其它胞质亚基聚集至胞膜，继而与胞膜亚基构成具有生物学活性的NOX2聚合体，最终产生大量ROS。NOX2是胞内ROS产生的主要来源[20]。丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPKs）信号通路主要有p38分裂原激活蛋白激酶（p38mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）、c-Jun氨基端激酶（c-Jun-N-terminal kinases，c-JNK）和细胞外信号调节蛋白激酶（extracellular signal-regulated protein kinase，ERK）3条途径。p38MAPK通路和c-JNK通路主要参与炎症和细胞应激，而ERK通路主要参与细胞生长、分裂和分化[21]。Yang等[22]研究发现，NOX2/ROS/MAPKs通路在IL-1β诱导基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）表达过程中起到关键作用，并且与脑星形细胞发生氧化应激、炎症反应加重有关。考虑到红景天苷可以抑制gp91phox与p47phox相互作用、降低NOX2活性并抑制ROS释放、抑制p38MAPK、ERK和JNK磷酸化及神经细胞凋亡[23]，因此，红景天苷可能是通过抑制NOX2/ROS/MAPKs通路来保护神经细胞免于H2O2所致氧化应激及细胞凋亡[23]。

2 心血管系统

2.1 MAPKs通路和PI3K/Akt/Nrf2/HO-1通路

P38MAPK、ERK和JNK3种途径均参与动脉粥样硬化病理过程[21]。氧化型低密度脂蛋白（oxidized lowdensity lipoprotein，ox LDL）可诱导血管内皮细胞和巨噬细胞发生粥样硬化及衰老。与对神经系统的保护作用相似，红景天苷不仅可以降低脐静脉内皮细胞内脂质沉积、下调衰老相关分子（p66、p53和p21）表达继而延缓细胞衰老，还可以通过磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白促进细胞由G0/G1期向S期转变[24]。众所周知，泡沫细胞的形成在动脉粥样硬化发生过程中起到关键作用。Ni等[25]研究发现，ox LDL可促使巨噬细胞衍生成为泡沫细胞，而红景天苷可通过上调Nrf2、HO-1表达、抑制JNK、ERK和p38MAPK磷酸化及促进Akt磷酸化来抑制以上转变。可见MAPKs通路的抑制和PI3K/Akt/Nrf2/HO-1通路的激活在红景天苷抗细胞粥样硬化及细胞衰老的药理作用发挥中具有重要意义。

2.2 自噬

氧化应激及大量ROS是细胞发生自噬的重要刺激因素，反过来，自噬可通过吞噬和降解氧化性物质的方式降低氧化应激损伤[26]。Bcl2/腺病毒ElB 19 kDa相关蛋白3（Bcl2/adenovirus E1B 19kDa-interacting protein 3，BNIP3）是细胞自噬标志物。在某些情况下，自噬是脐静脉内皮细胞自我保护的方式之一。在H2O2诱导的脐静脉内皮细胞氧化应激模型中，Zheng等[27]研究发现，红景天苷可通过激活AMPK通路和抑制mTOR通路来促进细胞自噬的方式使得细胞免于氧化应激诱导的凋亡。陈国钦等[28]研究发现，姜黄素减轻H2O2诱导的脐静脉内皮细胞衰老及凋亡的分子机制也与促进细胞自噬有关。Xu等[29]研究还发现，红景天苷可通过上调miR-103表达、下调BNIP3和ROS表达继而抑制氧化应激反应。考虑到ROS-HIF1-BNIP3/NIX-自噬和ROS-FOXO3-LC3/BNIP3-自噬等通路的存在[26]，关于红景天苷是否通过上述通路促进细胞自噬并抑制氧化应激的问题值得深入研究。

3 皮肤

8-羟基脱氧鸟苷（8-hydroxy-2'-deoxyguanosine，8-OHdG）是细胞发生DNA氧化损伤的标志物，Yuan等[30]研究发现，UVB可诱导几内亚猪8-OHdG-阳性表皮细胞形成，而红景天苷可抑制上述过程，可见红景天苷可以抑制细胞发生DNA氧化损伤。与Ni等[25]和Zhu等[31]的研究相似，红景天苷可通过促进Nrf2核转位并上调其在角质形成细胞胞核中的表达来抑制UVB诱导的几内亚猪皮肤角质形成细胞的氧化损伤[30]。在UVB诱导的真皮纤维母细胞衰老模型中，红景天苷可提高细胞活力、降低衰老相关β-半乳糖苷酶阳性细胞数、减轻G1/G0期细胞周期阻滞、抑制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21WAF和p16INK表达、降低MDA含量、抑制MMP-1、IL-6和TNF-α产生[32]。在老龄大鼠模型中，红景天苷可降低血清MDA含量、提高血清谷胱甘肽过氧化物酶和SOD活性、降低脑组织脂褐质含量并减轻代谢过程中氧化还原反应产生的自由基对脑组织的损害[33]。综上，红景天苷确实有抗皮肤衰老及抗氧化应激的药理作用，但具体通路机制尚未明确。

4 结语

当机体或细胞衰老时，细胞内谷胱甘肽和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸含量的降低可导致细胞氧化还原状态发生变化，并且直接影响蛋白质功能，尤其是对氧化还原状态敏感的含巯基蛋白质的功能，最终影响到细胞信号通路和细胞命运。因此，氧化还原失衡可能是衰老发生的重要机制[34]。由此可见，红景天苷发挥抗氧化应激作用的同时也具有“预防”细胞衰老的作用。本综述以红景天苷通过激活或抑制多种信号通路继而发挥抗多系统细胞氧化及细胞衰老的作用为核心，旨在为研发红景天苷或其他新型抗氧化、抗衰老口服药物或皮肤局部外用药物提供一定帮助。

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