赵琳娜

(北京市隆福医院呼吸内科,北京,100010)

睡眠相关低通气疾病(Sleep Related Hypoventilation Disorders,SRHD)是主要发生在睡眠中,以肺泡通气功能降低为病理生理改变的一系列呼吸疾病。2014年SRHD作为睡眠疾病的一种新分类正式命名并列入第3版国际睡眠疾病分类中[1]。SRHD病因复杂,涉及包括呼吸疾病和其他系统疾病在内的多种疾病。SRHD最初仅发生在睡眠中,可以是低通气疾病的早期阶段,逐渐发展为日间低通气疾病,甚至慢性呼吸衰竭。日间低通气疾病均存在睡眠低通气,以快动眼睡眠期CO2潴留出现最早,程度最为严重。在上呼吸道感染和(或)手术麻醉等情况下,SRHD可迅速加重并进展为急性呼吸衰竭,甚至导致患者昏迷进而危及生命。从这个角度来看,SRHD临床工作的开展仪式呼吸衰竭诊治的前移,可以尽早发现、及时治疗,避免疾病的进展及多种并发症的发生。

根据新的国际睡眠疾病分类,SRHD包括6个临床类型[1-2]:肥胖低通气综合征、先天性中枢肺泡低通气综合征、迟发型中枢低通气伴下丘脑功能障碍、特发性中枢肺泡低通气、药物或毒物性睡眠低通气及疾病相关的睡眠低通气。其中我们比较熟知的是肥胖低通气综合征,而先天性中枢肺泡低通气综合征、迟发型中枢低通气伴下丘脑功能障碍、特发性中枢肺泡低通气的患者多在儿童期间即已出现症状,多就诊于儿科,但亦有成人发病者。药物或毒物性睡眠低通气提示我们在诊断低通气疾病时应考虑药物或毒物的影响,此类疾病近年的发病率有所上升。与呼吸疾病临床关系最为密切的还属疾病相关性睡眠低通气,这样疾病与呼吸和全身多种疾病相关联,如慢性组塞性肺疾病(慢阻肺),重叠综合征(慢阻肺合并阻塞性睡眠呼吸暂停),神经肌肉疾病及胸廓畸形等。以下简要介绍以下常见的SRHD疾病的临床表现及诊疗方法。

1 肥胖低通气综合征(Obesity Hypowentilation Syndrome,OHS)

1.1 定义 OHS是病态肥胖的严重并发症之一。OHS定义为肥胖(体重指数≥30 kg/m2)和清醒时的CO2潴留(Pa CO2>45 mmHg,1 mmHg=0.133 kPa),并且排除其他疾病引起的高碳酸血症,如严重的阻塞性气道疾病、间质性疾病、胸壁疾病、甲状腺功能减低、神经肌肉疾病和先天性中枢性肺泡低通气综合征等。约有90%的OHS患者同时存在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(Obstructive Sleep Apnea,OSA)。

1.2 临床表现 OHS常常伴有OSA的典型表现,如乏力、嗜睡打鼾、夜间窒息和晨起头痛,但OHS不同于单纯的OSA,常常有着更严重的白天低氧血症和更高的Pa CO2,更高比例的夜间氧饱和度低于90%,常伴有中到重度的呼吸困难、下肢水肿、肺动脉高压和肺源性心脏病的发病率增高导致生命质量明显下降,社会经济负担增加,医疗费用增加,有着更严重的致病率和病死率[3]。

1.3 发病机制 肥胖患者引起低通气的机制仍然不清。现有研究显示,主要是3个因素的参与,包括肥胖、中枢呼吸驱动力减弱和睡眠呼吸疾病。1)肥胖导致呼吸系统的过度负荷:OHS患者比单纯的肥胖患者有着更小的肺容积、功能残气量、补呼气量。而呼吸功增加更加明显、吸气肌力下降,进一步损害了呼吸系统对肥胖的代偿机制。另外,随着体重指数(Body Mass Index,BMI)升高,Pa CO2的水平也会升高,说明了肥胖在低通气中的作用。一篇新的研究提出,OHS的发病机制可能与肥胖产生CO2过多有关,更进一步阐明肥胖在OHS发病机制中的作用[4]。但肥胖并不是低通气的唯一决定因素,因为只有<1/3的病态肥胖患者会产生高碳酸血症。2)参中枢呼吸驱动力减弱:与正常碳酸水平的肥胖患者比较,OHS患者对高碳酸血症呼吸中枢反应减弱,潮气量增加不足,而出现通气反应减弱。肥胖、遗传倾向、睡眠呼吸疾病和瘦素抵抗往往认为是引起高碳酸血症反应减弱的机制。3)睡眠呼吸疾病:OHS患者存在3种类型的睡眠呼吸疾病:阻塞性呼吸暂停和低通气、由于上气道阻力增加所致的阻塞性低通气、中枢性低通气。在阻塞性呼吸事件期间,分钟通气量增加,单纯OSA患者在睡眠期间,分钟通气量不会降低。但如果低通气同时存在,不足以消除累积的CO2,则会产生急性高碳酸血症。急性高碳酸血症会引起血清中碳酸氢根的代偿性增加,后者将会减弱呼吸中枢对CO2的通气反应。高碳酸血症将会触发代谢代偿,最终导致慢性高碳酸血症[5]。

1.4 早期诊断与治疗

1.4.1 诊断 诊断OHS需要明确是否有患者清醒时的Pa CO2,但是睡眠实验室和门诊并不常规行动脉血气分析,而由于早期的OHS的症状往往与单纯OSA相似,临床医生往往忽视了OHS,所以OHS的诊断常常被忽略或者延误。只有1/3的OHS患者因为急性或者慢性呼吸衰竭而被最终确诊。Carrillo等[6]分析了由于OHS而出现急性高碳酸呼吸衰竭的173例患者,虽然65%的患者是既往由于相似的原因入住ICU,但是只有9%的患者长期应用无创通气治疗,这个结果表明了认识OHS以及在肥胖的患者中筛查高碳酸血症的重要性,特别是在社区或者肥胖门诊。有学者提出应该把OHS的诊断标准扩大,包括计算的动脉血气中血浆HCO3->27 mmol/L和(或)计算的碱剩余>2 mmol/L。根据这些指标可以早期发现OHS患者,应用这个阈值来诊断OHS的敏感性是90%,而特异性是50%,阴性预测值97%,可早期发现OHS的可疑患者[7-8]。此外,如果睡眠监测中发现持续的低氧血症,平均血氧偏低,不能应用呼吸暂停和低通气解释,需要考虑到OHS的可能。临床上可结合血清HCO3-的水平、夜间最低血氧饱和度及STOP-BANG评分来预测OHS[9-10]。近年来,越来越多的学者开始重视OHS。在第3版的国际睡眠疾病分类中,OHS已作为一种独立的疾病放在疾病分类中。

1.4.2 治疗 OHS的治疗目标主要包括纠正睡眠和清醒状态下的低通气,改善生命质量,避免并发症。所有的患者都应该通过气道正压治疗和减重来达到这个目标。无论是否合并OSA,无创气道正压治疗都应该作为OHS的首选治疗和初始治疗方式,且不能因为已经开始减重而推迟。无创气道正压治疗的模式主要包括CPAP和BPAP。BPAP可以减少呼吸功,增加分钟通气量,在中枢性呼吸暂停时间期间提供通气(如果有备用频率),提高肺泡通气量,减少夜间Pa CO2,恢复呼吸中枢对CO2的敏感度,降低白天Pa CO2,从而改善OHS患者的临床症状,如晨起头痛、白天嗜睡和水肿,改善生命质量,减少对住院的需求。BPAP比CPAP有着更多的优越性,人机不配合及产生的无效通气是BPAP潜在的问题,所以进行滴定时.临床医生必须格外警惕。

此外,该模式会出现更多的中枢性和混合呼吸事件和相关的氧饱和度下降情况,常需要应用BPAP(S/T)模式,研究显示,后备呼吸频率低的那些患者有着更好的睡眠质量[11]。平均容量保证压力支持(Average Volume-Assured Pressure Support,AVAPS)是近年来逐渐在OHS患者中应用的NPPV的一种混合模式。这种模式中,除了常规设置IPAP和EPAP,通常需要设置7～10 mL/kg理想体重来达到一定的潮气量。一项随机对照研究显示,与CPAP比较,AVPAPS改善呼吸功能和夜间睡眠情况更加显著[12]。与BPAP比较,早期的研究显示,AVAPS和BPAP都可以改善睡眠质量和生命质量,而AVAPS可以对通气有更大的改善,但是,AVAPS可能影响睡眠质量和睡眠结构,导致主观睡眠质量低于BPAP[13]。

因此,AVAPS可能是BPAP的替代治疗方式,特别是当需要快速缓解高碳酸血症来预防OHS的失代偿。减重在OHS中的作用是非常重要的。减重可以改善整体健康状况,改善肺泡通气,改善夜间氧饱和度,减缓呼吸事件发生的频率,纠正肺动脉高压,改善左室功能和肺功能。所有的OHS的患者都应该以改善生活方式来减重。由于单独进行生活方式调整往往不够充分,而药物治疗的有效性和安全性欠缺,越来越多的医生开始关注以外科方式来进行减重。减重手术可以导致热量摄入减少,或者可引起营养素的吸收不良,从而达到减重的目的。近年来,以外科手术进行减肥越来越受到关注。当BMI≥35 kg/m2伴有OHS,或者希望最终脱离NPPV治疗或不能耐受夜间NPPV治疗时,需要考虑行外科减肥手术来减重[14-15]。此外,其他关于OHS的治疗,包括氧疗、药物和气管切开手术的作用有限。

2 药物性睡眠低通气(Sleep Related Hypoventilation Due to a Medication or Substance)

2.1 定义 药物性睡眠低通气定义为药物或物质引起的睡眠期肺泡通气不足,导致高碳酸血症,但应除外神经肌肉疾病、肺实质病变等基础疾病。

2.3 发病机制 药物性睡眠低通气的发生于通气反应性下降、呼吸中枢抑制以及上气道肌肉张力减弱有关[16-17]。主要涉及的受体机制包括:1)神经调节的受体机制:以阿片类药物为例,其通过与阿片受体结合发挥作用,后者是一类重要的G蛋白偶联手提(GPCRs),包括δ受体、μ受体、κ受体与痛敏肽/孤啡肽受体。阿片类药物主要通过μ受体、κ受体导致呼吸抑制[16,18]。2)化学调节的受体机制:阿片受体广泛分布于整个中枢及外周神经系统,阿片类药物除了引起潮气量下降、每分钟通气量减少以外,主要影响患者的呼吸频频率。呼吸频率减慢,呼气性延长伴随吸气延迟,使Pa CO2增高,Pa O2下降,但严重程度往往被低估。睡眠状态下,呼吸运动的行为调节消失,主要依靠化学调节,而阿片类及镇静催眠药物可损害呼吸驱动,降低对高CO2及第O2的化学敏感性。阿片类药物降低对高CO2的通气反应性由μ受体机制介导。除上述药物外,麻醉剂、酒精、巴比妥类等药物均可引起睡眠肺泡低通气。

2.4 诊断 需满足以下标准:睡眠期存在低通气(睡眠期间CO2分压与清醒仰卧位比较升高超过10 mmHg,且绝对值>50 mmHg以上并持续>10 min);已知某种药物或其他物质的使用致呼吸系统和(或)呼吸驱动受到抑制是造成睡眠相关低通气的主要原因;肺实质或气道改变、肺血管病变、胸壁疾病,神经肌肉疾病、肥胖低通气综合征或先天性中枢性肺泡低通气综合征不是造成低通气的主要原因。可同时合并OSA或CSA,但其不是造成低通气的主要原因[16,19]。通过观察动脉血氧饱和度曲线的周期性变化可与之相鉴别,药物性低通气的低氧持续时间一般比OSA或CSA长。

2.5 治疗 首先应停用影响呼吸调控、神经传递或肌肉功能的药物或减量,重度药物依赖者应在专业机构的严格监督下进行治疗。重度药物依赖者,或者停用药物后仍无法解决睡眠低通气者,可选用无创正压通气辅助治疗。单纯氧疗可能诱发或加重睡眠低通气,应谨慎使用。若病情仍持续或危重者,可经气管插管或气管切开行机械通气,同时纠正电解质紊乱、酸碱失衡等对症支持治疗关于拮抗药物,最近有研究结果显示安帕金(ampakines)能拮抗阿片类药物所致呼吸抑制作用[17]。另有文献报道米诺环素具有潜在的增强阿片类药物止痛作用并削弱其呼吸抑制作用的功能。关于逆转阿片类药物致呼吸抑制的作用尚需进一步研究证实。

3 疾病相关性睡眠低通气

3.1 定义 以基础病伴有睡眠时低通气为临床特征的疾病,包括不同原因导致的阻塞性通气功能障碍、限制性通气功能障碍、神经肌肉疾病导致的通气不良等。

3.2 临床特点评估 众所周知,睡眠本身可以引起低通气,由于程度轻微,一般不引起相应的临床表现,但若伴有慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)等基础疾病,夜间低通气会加重,导致CO2潴留,引起相应的临床表现。由于潜在疾病的多样性和病理生理学改变的不同,患者临床表现差异大,目前尚无特异性临床表现可以确诊或预测睡眠相关的低通气,因此,进行详细的临床评估(包括详细询问既往睡眠情况晨起症状、有无白日乏力、活动后气短等、仔细的体格检查)非常重要。除原发病的表现外,患者首先在夜间睡眠中出现气短,常被忽视,典型的临床表现是运动耐力下降和呼吸困难,也可出现睡眠质量下降、白日嗜睡、晨起头痛,一项针对慢阻肺合并高碳酸血症患者的研究表明,氧疗合并经鼻压力支持通气较单纯氧疗更好地改善睡眠,提示夜间低通气比单纯睡眠低氧更影响睡眠。慢阻肺患者出现高碳酸血症可降低心肌和膈肌收缩性,增加肺动脉压,促进心律失常的发生,缩短生存时间,提示预后不佳。

3.3 诊断与预测探讨 目前,疾病相关性睡眠低通气的诊断需要满足以下3项:1)出现睡眠相关性低通气,即成人睡眠期PaCO2>55 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)并持续超过10 min,或Pa O2(与觉醒时平卧位比较)上升幅度>10 mmHg且达到50 mmHg以上、持续超过10 min;2)低通气与其他全身性疾病存在明确因果关系;3)排除其他低通气疾病。除了基础疾病之外,疾病相关性睡眠低通气诊断目前主要依靠多导睡眠监测(Polysomnography,PSG)和CO2监测,在PSG时通过动脉导管监测Pa CO2是诊断金标准。

由于临床表现的非特异性和多样性,使得如何辨别疾病相关性睡眠低通气的高危因素来预测疾病成为临床探讨的焦点。以慢阻肺为例,Montes等研究了33例重度慢阻肺患者,发现FEV,<0.5 L提示出现高碳酸血症,也有学者发现,如果慢阻肺患者的肺功能检查表明存在呼吸负荷增加和呼吸肌力下降,则提示出现了低通气[20]。O′Donoghue等[21]对54例伴高碳酸血症的稳定期慢阻肺患者进行了调查,这些患者均除外了睡眠呼吸暂停和肥胖,发现其中43%存在睡眠相关低通气,体重指数、基线Pa CO2水平、REM期时间是睡眠相关低通气程度的强预测因子。肺功能指标在神经肌肉疾病相关的睡眠低通气中也有预测作用。Ragette等发现吸气肺活量(IVC)与CO2的清除和呼吸肌功能密切相关,如果睡眠呼吸紊乱开始时IVC<60%,那么当IVC<40%时就提示出现持续低通气,若IVC<25%则表明患者白日、夜间均出现Ⅱ型呼吸衰竭。由于低通气常与长期低氧有关,还有学者观察了血氧变化对低通气的影响,发现当夜间Sa O2<90%且持续超过5 min、最低Sa O2≤85%时,一般提示存在高碳酸血症,应进行进一步检查。也有学者认为即使患者觉醒时Pa CO2正常,若晨起时HCO3-升高也提示存在睡眠低通气。目前,由于在睡眠中监测CO2尚未普及,所以这些疾病相关性睡眠低通气的预测数据有限,尚缺乏大样本的研究。

3.4 治疗进展及争论 疾病相关性睡眠低通气的治疗包括基础疾病治疗和改善睡眠低通气,后者可通过吸氧、辅助通气、呼吸肌训练等方法进行,其中无创正压通气由于简单、有效、易耐受已逐渐被广泛应用。慢阻肺患者的无创通气治疗目前探讨较多,2014年有2项高质量、多中心、大样本的前瞻性随机对照研究结果发表,但二者得出的结论却相反,鉴于此,2015年GOLD指南对家庭无创正压通气在重度稳定期慢阻肺患者中的应用没有给出正面或负面的推荐意见,但进一步分析发现,高碳酸血症是影响疗效的重要因素[22-23]。目前,夜间间断无创正压通气被推荐用于伴高碳酸血症的稳定期慢阻肺患者,但其疗效也存在争议。无创正压通气可能更适用于存在低通气的重度稳定期慢阻肺患者,患者的基础Pa CO2水平越高可能越受益[24]。在无创正压通气的应用中,近年提出了高强度无创正压通气的概念,以高吸气压力、高后备呼吸频率和最大程度降低患者Pa CO2为主要特点,高强度无创正压通气可改善伴高碳酸血症的稳定期慢阻肺患者的气体交换和病死率,但需注意监测患者的耐受性。容量保证压力支持模式结合了压力支持和容量目标的优点,近期一项研究表明,与高强度无创正压通气比较,iVAPS可以更好地改善这些患者的低通气和睡眠质量。

吸氧可改善缺氧状态,但是无法改善神经肌肉疾病伴发的睡眠低通气,而且单独吸氧反而可能加重高碳酸血症对于这些患者,初始治疗呼吸机应选具有备用频率的BiPAP或适合治疗低通气疾病的其他呼吸机,如具有目标潮气量模式的呼吸机。通常,神经肌肉疾病患者可以设置较长的吸气时间,使缓慢上升至目标压力(通常400～600 ms)[25]。2010年AASM指南建议,对神经肌肉疾病伴发低通气患者进行无创通气时,应进行人工滴定,以选择无创通气的适合设置、寻找夜间通气最佳的压力水平等。最新的系统研究表明,机械通气治疗(包括无创和有创)可以延长神经肌肉疾病(特别是在运动神经元疾病)的生存时间和减少住院时间。总之,由于原发疾病的存在和早期临床表现的隐匿性,疾病相关的睡眠低通气疾病易被忽视,需要我们在临床实践中不断认识和完善,提高这类疾病的临床诊治水平,改善患者的生存和生命质量。

4 总结

推进SRHD疾病的诊治工作,需要每一位呼吸科医生熟知无创通气呼吸机机型和通气模式的选择,严格掌握不同呼吸机的适应证和禁忌证,规范有效地指导患者治疗。因为SRHD疾病的主要治疗手段是无创机械通气,但在机器类型、通气模式选择和压力设定等方面与典型的阻塞性睡眠呼吸暂停有所区别。并非所有的肺泡低通气患者均合并上气道阻塞,在压力滴定时不能以鼾声或呼吸暂停的消失为依据,需要参考持续监测CO2指标。对中重度CO2潴留患者,不能只考虑持续气道正压通气(CPAP)或Auto-CPAP,双水平呼吸机可能作为首选。此类患者多存在中枢性呼吸障碍,该模式是不少患者的必备通气模式。单纯氧疗可能进一步加重CO2潴留,必需给予氧疗时应与无创通气同时进行,避免加重高碳酸血症。专门针对肺泡低通气设计的能够保证目标潮气量的无创呼吸机已经得到美国食品药品监督管理局批准并应用于临床[26],无创通气技术的进步将会确实的保证患者疗效。

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