任超鑫

摘要：医药中间体是药物合成所需要的一些化工产品或者化工原料，是精细化工的重要组成部分。医药中间体的种类多样，具有更新换代快、需求量大等特點。医药中间体的合成方式多样，包括脱水缩合反应、定向硝化反应、醇的催化胺化反应、羰基化合物还原反应等等。化学工业随着时代发展，对于环境的保护要求越来越重视，医药中间体合成工艺在环保处理方面仍有较大发展空间。

关键字： 医药中间体 合成工艺 合成方式 环保处理

医药中间体是合成药物的重要化工产品及化工原料，许多化学药物的合成依赖于高品质的医药中间体。为了获得高质量的医药中间体，医药中间体的合成工艺广受关注。医药中间体具有较大的生产价值，因其可用之生产药品，其生产利润相对于普通的化工产品更高；我国的原材料丰富、原料成本较低，可大批量生产满足我国需求的同时可大量供应国际市场；市场需求量大，如可用于抗生素类生产的苯乙酸在2005年的需求量就达到了1.8万吨。医药中间体种类繁多，有数百种，主要包括头孢类中间体、喹诺酮类药物中间体、含氟吡啶类中间体等，可用于合成各种抗生素类药物、抗病毒类药物、心脏病类药物等。

1. 医药中间体研究进展

我国西药类药品主要还是参考国外大制药公司已有药品，很少有自主知识产权的药品。国际上知名的医药中间体企业有荷兰帝斯曼（DSM）公司、德国德固赛（Degussa）公司、英国科莱恩（Clariant）公司、瑞士龙沙（Lonza）公司等，国内较领先的医药中间体企业有浙江新和成股份有限公司、普洛股份有限公司、联化科技股份有限公司、安徽八一化工股份有限公司等。针对医药中间体更新换代快的问题，我国医药中间体的发展方向主要是新的医药中间体的研发或者新的生产工艺的使用，增强企业自主研发与创新能力。关于含氟吡啶类中间体的合成国内只有少数研究单位、生产厂家在研究，有较高的研发价值。我国是解热镇痛类药物的出口大国，国际市场上关于此类药物的需求量仍居高不下，带动了解热镇痛类药物中间体的发展，研发创新前景广阔。

2. 医药中间体合成工艺

传统医药中间体合成工艺也是多样的，如苯乙酸的合成可通过不同的水解反应获得。苯乙酸是青霉素的中间体，青霉素起活性的是β-内酰胺结构。合成苯乙酸可通过酸性水解法将氯苄先用NaCN氰化再经过H2SO4水解获得。也可通过碱性水解法将将氯苄先用NaCN氰化再经过氢氧化钠水解，水解后经过盐酸酸化获得苯乙酸。

重要的一些医药中间体今年来研发出一些新的合成工艺，克服了传统生产工艺中容易出现的环境污染问题、合成条件苛刻问题、合成产率低问题等。

头孢克洛的中间体是C3-氯代头孢烯酸，传统的C3-氯代头孢烯酸合成方法有两种，其中以是青霉素G盐为原料，需要经过多步氧化、还原，还必须经过酯化、扩环、去乙酰基、水解等步骤合成，步骤繁琐且合成收率较低，不利于大规模生产；新方法是以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）为原料时，需要先进行7-ACA的 7-氨基和4-羧基保护，维持其高活性，再进行亲核取代反应，然后展开对环外双键的氧化还原，经过氯代反应、脱保护基及水解反应一步完成得到C3-氯代头孢烯酸。

2-四氢萘酮近期国内需求量大且国际市场空缺，传统合成工艺是以取代苯乙酸为原料，取代苯乙酸与氯化亚砜反合生成酰氯，酰氯与烯发生酰化反应进而合成2-四氢萘酮，传统方法存在生产成本较高的问题，且溶剂不易回收造成了资源浪费；新方法是采用三氟乙酸酐/磷酸催化反应体系，首先通过取代苯乙酸与乙烯发生反应，在其反应过程中三氟乙酸可以被转化，形成三氟乙酸酐，三氟乙酸酐可以在反应中回收利用，新方法节约了生产成本，对溶剂更好的回收利用，并且溶剂对于生产设备具有更小的腐蚀性，一步式反应简化了生产条件具有良好的大规模生产前景。

对氯苯基丙酮是对氯安非他明的重要中间体，传统的合成工艺是采用苯乙腈为原料，乙酸钠条件下，苯乙腈与乙酸乙酯反应，再经过酸化反应获得对氯苯基丙酮，传统合成工艺对于环境污染较大，不符合当今时代绿色化工的合成生产主题，且苯乙腈成本较高，不利于企业大规模生产；新合成工艺采用对氯氯苄为合成原料，对氯氯苄与锌粉在四氢呋喃为溶剂的条件下反应，反应生成对氯苄基锌四氢呋喃；在对氯苄基氯化锌的四氢呋喃溶进中加入乙酸酐，然后再加入硫酸通过酸化反应得到对氯苯基丙酮。新合成工艺简单易操作，对氯氯苄原料成本较低，获得的对氯苯基丙酮产量更高，具有更好的工业化应用前景。

3. 医药中间体合成工艺展望

近年来国家对于科技创新大力支持，每年都投入数千万元用于医药新药研发工作。药品的专利保护工作维护了药品的知识产权，促使原来的仿制药品企业向技术开发转型。为了得到更好的创新药品，医药中间体作为药品的基础，研究者对于医药中间体的研发与合成工艺创新势在必行。上述几例重要医药中间体的合成在经过不断的创新，产生了更适应于大规模工业化生产的合成工艺，降低了生产成本、简化了生产步骤与过程、优化了生产条件、向更符合绿色化工的生产工艺上靠拢，同时满足了社会市场需求与环境需要。对于未来更多的医药中间体合成工艺发展，应继续保持这一基本步调，更好的满足生产与社会需求，。

参考文献

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