张博佳， 谈 敏， 袁应华， 王昌惠

(1. 同济大学附属第十人民医院感染科，上海 200072； 2. 同济大学附属第十人民医院呼吸科，上海 200072；3. 同济大学附属第十人民医院检验科，上海 200072)

超广谱β内酰胺酶(extended-spectrum β lacta-mases, ESBLs)通常是由肠杆菌科细菌(特别是大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌)产生，由质粒介导，能够水解青霉素类、第三代头孢菌素和单环β内酰胺类抗生素[1]。自1983年被首次发现后，产ESBLs细菌分离率逐年增高，并呈世界流行性趋势，不仅出现院内爆发感染，也出现社区流行趋势[2]。产超广谱β内酰胺酶肠杆菌科细菌(extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae, ESBL-PE)是社区或医院获得性肺部感染、尿路感染、血流感染、腹腔感染等的致病菌。因临床常用的第三代头孢菌素类抗生素对其无效，常延迟了有效抗生素的使用时间，产生不良后果，包括增加死亡率、延长住院天数、增加住院费用等，需要予以重视。目前我国ESBL-PE致肺部感染的危险因素研究并不多见。因此，明确肺部感染中ESBLs感染的相关危险因素，对临床医生及时辨别产ESBLs菌株感染并指导临床用药有重要价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集同济大学附属第十人民医院2016年1月1日至2016年12月31日肺部影像学证实有肺部感染患者的痰标本进行培养，剔除同一患者相同病原体(取首次培养阳性的菌株)，共筛选出ESBLs阳性肠杆菌科细菌149株，作为病例组，ESBLs阴性肠杆菌科细菌106株，作为对照组。

1.2 方法

根据病史和影像学资料记录患者基本情况，包括肺炎分型、性别、年龄、科室、痰培养结果、胸部影像学分层(单侧或双侧肺叶)、是否为气管插管或气管切开状态、慢性病史情况(慢性支气管炎或COPD史、糖尿病、心脏病、高血压、既往脑卒中或脑部手术史、恶性肿瘤病史)等；根据实验室检查记录患者的白细胞计数、中性粒细胞比值、C反应蛋白、尿素氮、肌酐、D-D二聚体数值；根据医嘱记录患者痰培养前抗生素使用情况。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 菌株分布情况

菌株类型分布依次为肺炎克雷伯菌共214株、大肠埃希菌共25株、奇异变形杆菌共12株、产酸克雷伯菌共2株、肺炎克雷伯菌臭鼻亚种共2株；其中奇异变形杆菌ESBL阳性率最高，为91.7%(11/12)，其次为大肠埃希菌64.0%(16/25)和肺炎克雷伯菌56.1%(120/214)。ESBLs阳性菌中肺炎克雷伯菌比例最高，为80.5%(120/149)。菌株科室分布情况见表1。

表1 菌株科室分布情况

2.2 入组患者的临床特征

共有255例患者入组，其中男性患者195例，平均年龄(67.01±15.79)岁；女性患者60例，平均年龄(67.83±16.23)岁；总体分为两组： 病例组(n=149，58.4%)和对照组(n=106，41.6%)。两组患者在年龄≥60岁、医院获得性肺炎、心脏病、既往脑卒中或脑部手术史、培养前经验性使用二种以上抗生素和培养前经验性使用广谱β内酰胺类抗生素之间的差异有统计学意义(P<0.05)，在其他指标之间的差异无统计学意义，见表2。

表2入组患者的临床特征

项 目N(n=255)ESBL(-)(n=106)ESBL(+)(n=149)P值男性195(76 5)80(75 5)115(77 2)0 751年龄/岁67 20±15 8666 03±14 8168 04±16 580 319 <6069(27 1)36(34 0)33(22 1) ≥60186(72 9)70(66 0)116(77 9)0 036白细胞/(×109·L-1)10 04±4 819 56±5 0410 39±4 630 177中性粒细胞/(%)78 12±13 3377 45±13 5878 59±13 180 501C反应蛋白/(mg·L-1)58 78±64 6856 58±66 0660 34±63 850 648尿素氮/(mmol·L-1)7 88±5 387 65±5 128 05±5 570 553肌酐/(μmol·L-1)90 19±87 2996 58±104 1085 64±73 060 325D⁃D二聚体/(mg·L-1)4 32±7 674 55±8 474 16±7 070 694医院获得性肺炎187(73 3)62(58 5)115(77 2)0 001胸部影像学(双侧肺叶)227(89 0)91(85 8)136(91 3)0 172气管插管或气管切开状态121(47 5)44(41 5)77(51 7)0 109慢性支气管炎或COPD史55(21 6)20(18 9)35(23 5)0 376糖尿病55(21 6)22(20 8)33(22 1)0 790心脏病66(25 9)19(17 9)47(31 5)0 014高血压147(57 6)54(50 9)93(62 4)0 068既往脑卒中或脑部手术史100(39 2)26(24 5)74(49 7)<0 001恶性肿瘤病史30(11 8)13(12 3)17(11 4)0 835培养前经验性使用二种以上抗生素∗161(63 1)41(38 7)120(80 5)<0 001培养前经验性使用广谱β内酰胺类抗生素∗∗181(71 0)55(51 9)126(84 6)<0 001

*包括青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类、大环内酯类、氨基糖苷类、碳青霉烯类、糖肽类、磷霉素、替加环素等；**包括三代、四代头孢菌素、氨曲南、β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂和碳青霉烯类

2.3 危险因素分析

2.3.1 单因素分析 采用Logistic回归方法进行单因素分析，根据表3所示： 年龄≥60岁、医院获得性肺炎、心脏病、既往脑卒中或脑部手术史、培养前经验性使用二种以上抗生素和培养前经验性使用广谱β内酰胺类抗生素更容易发生ESBL-PE感染。

2.3.2 多因素分析 将单因素分析中P<0.05的变量采用二元Logistic回归进行多因素分析，结果显示心脏病不是ESBL-PE引起肺部感染的独立危险因素，剔除后重新做回归分析得到： 年龄≥60岁、医院获得性肺炎、既往脑卒中或脑部手术史、培养前经验性使用二种以上抗生素和培养前经验性使用广谱β内酰胺类抗生素为ESBL-PE引起肺部感染的独立危险因素，OR值分别为2.606、2.217、2.504、4.664和2.223，见表4。

表3 单因素分析ESBL-PE引起肺部感染的危险因素

(续表3)

表4 多因素分析ESBL-PE引起肺部感染的危险因素

3 讨 论

ESBLs流行是全世界共同面对的严峻问题，ESBL-PE的感染对患者及公共卫生造成了严重负担。本文研究了ESBL-PE的菌株分布、科室分布等临床感染特征，并回顾性分析了ESBL-PE感染患者的临床资料，以同期分离到的感染ESBL阴性肠杆菌科细菌的患者为对照，探讨感染ESBL-PE患者的临床危险因素，以便制定高效感控方案，延缓或控制ESBL-PE的流行。

本研究中，分离到的肠杆菌细菌中主要为肺炎克雷伯菌，ESBL(+)和ESBL(-)所占比例分别为80.5%(120/149)和88.7%(96/106)。这可能与本研究所选的标本为痰有关，这与国外肺炎病原体分析结果相符合[3-4]。肠杆菌科细菌作为肺部感染患者分离出的革兰阴性杆菌的重要组成部分，其产生耐药原因主要包括产ESBLs[5]、产AmpC β内酰胺酶[6]、产碳青霉烯酶[7]、产对酶抑制剂耐药的β内酰胺酶[8]等。

本研究中，菌株分离前5位的科室分别为脑外科、急诊病房、SICU、呼吸科、血液科，其中急诊病房和脑外科ESBL(+)菌分离株数高于ESBL(-)菌，ESBLs分离率分别为86.3%和64.0%，明显高于其他科室，说明我院急诊病房和脑外科ESBLs感染情况较其他科室严重，这可能与急诊病房和脑外科患者多为重症患者，更有接受机械通气、气管插管和气管切开等侵入性操作的可能性，容易受到侵袭感染；同时，急诊病房患者多由急诊抢救室等收入院，多数已在抢救室接受过抗生素联合治疗，并且因抢救室感染环境较为复杂，人员流动大，医护人员手卫生欠佳和医疗设备消毒不彻底、患者抵抗力低下等原因，易受到各种病原体，特别是肠杆菌科细菌的感染。

前期研究表明产ESBLs危险因素研究大部分集中在尿路感染、腹腔感染和血流感染中。Al-Yousef等[9]研究发现尿路感染中，ESBL-PE的危险因素包括糖尿病、复发的尿路感染、既往使用抗生素和既往护理医院治疗；Ha等[10]在研究中发现血流感染中产ESBL大肠埃希菌相关危险因素包括肝病、免疫抑制剂的使用，近期手术和使用头孢菌素或喹诺酮类药物；Ben-Ami等[11]研究发现在社区中，ESBL-PE感染的危险因素包括近期使用抗生素、长期居住于护理机构、最近住院治疗、年龄>65岁和男性；Boontham等[12]发现在腹腔感染中，医院感染是独立危险因素。本研究显示，产ESBLs肠杆菌菌科细菌肺部感染的独立危险因素包括年龄≥60岁、医院获得性肺炎、既往脑卒中或脑部手术史、培养前经验性使用二种以上抗生素和培养前经验性使用广谱β内酰胺类抗生素，与上述结果基本一致。

对于高龄患者，这可能与老年患者支气管纤毛功能减弱、排痰功能减退、免疫力低下、定植菌转变为感染菌有关；同时，高龄患者在感染时全身炎症反应能力可能下降，可能合并存在基础肺病或心脑血管疾病，容易引起肺部感染。既往有脑卒中或脑部手术史的患者，咳痰能力可能下降，并可能长期居住于护理机构，因其易并发各种感染，故抗生素使用频率增加；有脑部手术史的患者，可能保留气管切开状态，直接与外界环境相通，都易造成产ESBL-PE的感染。另外，对于医院获得性肺炎，特别是机械通气的患者来讲，肠杆菌科细菌是其感染革兰阴性病原菌的重要组成之一[4,13]。产ESBL-PE可能引起院内感染，并可在医院范围内流行[14]。故相对于社区获得性肺炎的患者而言，医院获得性肺炎的患者更易受到ESBL-PE的感染。目前因临床医生用药习惯，培养前经常经验性联合使用二种以上抗生素治疗或预防控制感染，或对于重症患者直接应用广谱β内酰胺类抗生素进行药物治疗，抗生素的使用能够促进耐药菌的定植和感染，通过抗生素的杀菌作用，能够杀灭敏感细菌，为耐药菌的生存和繁殖提供良好的条件，从而诱发产ESBLs肠杆菌的生长。

在本研究中，心脏病仅在单因素分析中作为产ESBLs肠杆菌科细菌的危险因素，这可能与心脏病患者多为老年患者，心功能不全常合并多器官功能损害，同时患者病情较为复杂，抵抗力低下，在肺部感染的同时可能合并其他多部位感染，增加了ESBLs的易感性；但不是独立危险因素，这可能与获得样本的科室分布以及样本量过少有关。

因此，对于年轻且基础情况良好的社区获得性肺炎的患者，应该考虑单独应用一种抗生素，并且避免应用广谱β内酰胺类抗生素；对于高龄患者，或既往有脑卒中或脑部手术史，疑为医院获得性肺炎的患者，应考虑是否有产ESBLs肠杆菌细菌感染可能性，从而合理选用抗生素治疗。

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