闫文静，窦娴静，翟垚青

焦作市妇幼保健院1病理科，2妇科，河南焦作4540000

宫颈癌是一种来源于子宫颈部的恶性肿瘤，发病率在全球女性恶性肿瘤中居第2位，在中国女性恶性生殖系统肿瘤中居于首位。近年来，由于环境因素及文化理念的改变，中国宫颈癌的发病率呈快速上升趋势，且趋于年轻化[1-2]。目前，宫颈癌仍以根治性手术治疗为主，严重影响女性的幸福感及生活质量，再加上易转移和复发的特性，使其病死率居高不下[3]。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，可通过直接作用血管内皮细胞促进其增殖及迁移，促进血管生长及新生血管形成，同时改变血管的通透性，与肿瘤的发生和发展关系密切[4]。研究认为，VEGF与宫颈癌的恶性程度和预后相关，宫颈癌恶性程度越高，VEGF水平越高，预后越差[5]。随着医学水平的不断进步，出现了一种新的治疗宫颈癌的手段——新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT），不仅可以缩小肿瘤大小，降低临床分期，还可以消除部分散播在外的病灶[6]。本研究选取118例ⅠB2～ⅡB期宫颈癌患者，探讨术前动脉灌注NACT联合手术治疗对早中期宫颈癌患者VEGF及预后的影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2011年5月至2014年7月焦作市妇幼保健院收治的118例ⅠB2～ⅡB期宫颈癌患者。纳入标准：①术后病理诊断为宫颈癌；②根据2009年国际妇产科联盟（FIGO）分期标准确诊为ⅠB2～ⅡB期；③均为首次确诊及治疗，且影像学提示肿瘤直径＞4 cm；④依从性良好。排除标准：①具有手术绝对禁忌证的患者；②对化疗药物过敏的患者；③术前影像学检查提示已发生远处转移的患者；④具有精神病史或家族史的患者。根据入院时间的不同将患者分为两组，奇数日入院的患者归为对照组（n=50），偶数日入院的患者归为观察组（n=68）。本研究经本院伦理委员会审批通过，所有患者及家属均对本研究知情并签署知情同意书。两组患者的年龄、VEGF水平、肿瘤直径、病理类型、分化程度及FIGO分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。

表1 两组患者的基本临床特征

1.2 治疗方法

对照组患者直接给予根治性手术治疗，观察组患者在动脉灌注NACT结束后3周给予根治性手术治疗。术前动脉灌注NACT选取DMB方案，即顺 铂（DDP）+博 莱 霉素（BLM）+丝 裂 霉 素（MMC）。具体步骤：①局麻，采用利多卡因给予局部麻醉；②造影，选择股动脉作为穿刺点，采用Seldinger技术进行插管，选择性地将4F-Cobra导管送入左右侧子宫动脉上下分支前0.5 cm处，期间必须足够谨慎，避免送入子宫动脉膀胱分支和输尿管分支，然后进行数字减影血管造影（DSA），显示子宫动脉状态和宫颈癌的血流供应情况；③注入化疗药物进行灌注化疗，即顺铂65～70 mg/m2，博莱霉素25～30 mg/m2，丝裂霉素10～15 mg/m2；④栓塞，采用明胶海绵颗粒栓塞双侧子宫动脉，再次造影显示栓塞良好后结束；⑤预防，嘱患者卧床休息24 h，并给予抗生素预防感染。一般给予1～2个疗程的灌注化疗，每个疗程间隔3周。化疗期间若有不良反应，可进行对症处理，严重时停止化疗。化疗结束后3周评估化疗效果。根治性手术治疗：两组患者均给予广泛子宫切除+盆腔淋巴结清扫术。

1.3 检测方法

收集两组患者入院及出院时的血液标本，采集患者清晨空腹静脉血3 ml，5000 r/min离心5 min，取上清，采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测血清中的VEGF水平，参考值为63.35～232.78µg/L。

1.4 随访方法

通过电话、门诊复诊、上门回访等方法进行随访，随访截止时间为2017年3月。第1年每隔3个月随访1次，第2年每隔半年随访1次，此后每隔1年随访1次。

1.5 观察指标

比较两组患者治疗前后的VEGF水平、手术时间、术中出血量、术后住院时间、术后并发症发生率、生存率及复发率。

1.6 疗效评价

疗效评价依据世界卫生组织（WHO）制定的实体瘤疗效评价标准[7]：完全缓解（CR），肿瘤完全消失；部分缓解（PR），肿瘤体积缩小＞50%；稳定（SD），肿瘤体积缩小≤50%或增大≤25%，且无新病灶出现；进展（PD），肿瘤体积增大＞25%或有新病灶出现。有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.7 统计学方法

采用SPSS 19.00软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验或方差分析；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组的疗效及不良反应

观察组患者在术前动脉灌注NACT中均有不同程度的恶性、呕吐等消化道反应，但经对症处理后均好转，并继续接受化疗。期间还有7例患者出现了轻度骨髓抑制（以白细胞为主），经粒细胞集落刺激因子治疗后恢复正常。

观察组患者灌注化疗的平均疗程为（1.53±0.24）个，化疗结束后3周进行评估，其中CR 7例，PR 35例，SD 17例，PD 9例，治疗总有效率为61.76%（42/68）。经术前动脉灌注NACT后，FIGO分期由ⅠB2期23例、ⅡA期24例、ⅡB期21例变为正常7例、ⅠB2期33例、ⅡA期18例、ⅡB期10例。

2.2 术中及术后指标的比较

观察组患者的手术时间及术后住院时间均明显短于对照组，术中出血量明显少于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表2）

表2 两组患者术中及术后指标的比较（x-± s）

2.3 术后并发症发生率的比较

观察组患者的术后并发症发生率为19.12%（13/68），低于对照组的36.00%（18/50），差异有统计学意义（χ2=4.240，P=0.039）。（表3）

表3 两组患者的术后并发症发生率[ n（%）]

2.4 治疗前后VEGF水平的比较

治疗前，两组患者的VEGF水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的VEGF水平均降低，观察组患者的VEGF水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。（表4）

表4 两组患者治疗前后VEGF水平的比较（µg/L，x-± s）

2.5 预后比较

随访至2017年3月，观察组患者的生存率为73.53%（50/68），高于对照组的 64.00%（32/50），但差异无统计学意义（χ2=1.234，P=0.267）。观察组患者的复发率为26.47%（18/68），明显低于对照组的56.00%（28/50），差异有统计学意义（χ2=10.563，P=0.001）。

3 讨论

NACT又称诱导化疗，是指恶性肿瘤在局部治疗之前（主要指手术）给予的一种化疗方式。这个概念由Frei于1982年提出，随后被广泛应用于骨肉瘤、乳腺癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、消化道肿瘤及肺癌等多种肿瘤的综合治疗中[8]。近年来，宫颈癌的NACT治疗逐渐被应用于临床，并取得了一定的效果，改变了以往“宫颈癌化疗无效”的主张。研究者认为，NACT的安全性较高，可通过截断肿瘤营养供应的方式消除肿瘤，对正常细胞的杀伤力较小，为中晚期宫颈癌患者提供了机会，是手术顺利进行的重要保障，对宫颈癌的治疗具有重要意义[9-10]。宫颈癌易发生侵袭和淋巴结转移，从而影响治疗效果及患者的生存情况。VEGF及其信号通路在淋巴管的生成和转移灶新生血管的形成中具有重要意义，主要通过与配体结合，激发细胞内酪氨酸磷酸化，从而激活下游信号传导通路，最终促进血管内皮细胞及淋巴管内皮细胞的增殖与分化，因此，VEGF对宫颈癌的治疗及预后有重要的指示意义[11-13]。

本研究发现，与直接根治性手术治疗比较，术前NACT联合手术治疗取得了较好的效果，治疗有效率为61.76%，且并发症发生率低。说明NACT可以缩小宫颈癌肿瘤体积，且安全性好，这与Lapresa等[14]的Meta分析结果基本一致，认为NACT可以在不良反应较轻的情况下明显提高治疗效果。

本研究还发现，与直接根治性手术治疗比较，术前NACT联合手术治疗早中期宫颈癌的手术时间、住院时间均缩短，术中出血量减少，VEGF水平、术后并发症发生率及复发率均降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。这与李丽洁和赵珏[15]及Peng等[16]的研究结果基本一致，认为术前NACT联合手术治疗可有效提高宫颈癌的治疗效果。本研究中，两组患者的生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。这可能与随访时间太短或样本量相对较少有关，需进一步研究。

综上所述，术前动脉灌注NACT联合手术治疗可明显降低早中期宫颈癌患者的VEGF水平，具有较好的治疗效果，且并发症发生率低。

[1]Tsikouras P,Zervoudis S,Manav B,et al.Cervical cancer:screening,diagnosis and staging[J].J BUON,2016,21(2):320-325.

[2]刘慧强.我国宫颈癌流行病学特征和高危因素分析[J].中国妇幼保健,2016,31(6):1258-1260.

[3]刘若涵,刘巍,谭文华.子宫颈恶性肿瘤的治疗进展[J].中国综合临床,2016,32(9):861-864.

[4]张梦泽,李国珅,赵欣童,等.血管新生的分子机制与相关疾病[J].中国病理生理杂志,2016,32(9):1718-1722;1728.

[5]Zhang L,Chen Q,Hu J,et al.Expression of HIF-2α and VEGF in cervical squamous cell carcinoma and its clinical significance[J].Biomed Res Int,2016,2016:563193.

[6]刘弘扬,奈嫚嫚,封全灵.局部晚期宫颈癌术前新辅助化疗效果分析[J].广东医学,2014,35(4):556-558.

[7]王琳(综述),王馨(审校).靶向时代肿瘤疗效评价标准的探索[J].中国肿瘤临床,2015,42(6):366-370.

[8]王怀碧,陈正堂.几种恶性肿瘤新辅助化疗进展[J].重庆医学,2012,32(5):614-616.

[9]邢艳,吴玉梅.局部晚期宫颈癌新辅助化疗研究进展[J].肿瘤学杂志,2014,20(12):967-971.

[10]de Azevedo CR,Thuler LC,de Mello MJ,et al.Neoadjuvant chemotherapy followed by chemoradiation in cervical carcinoma:a review[J].Int J Gynecol Cancer,2016,26(4):729-736.

[11]石小燕,张亚东,赵良平,等.早期宫颈癌组织中VEGF-C与COX-2的表达及相关性[J].华中科技大学学报(医学版),2013,42(3):307-310.

[12]Radhakrishnan V,Kashyap S,Singh L,et al.VEGF expression in residual tumor cells in orbital retinoblastoma(IRSS stage III)treated with NACT:a prospective study[J].Pediatr Blood Cancer,2012,59(3):567-569.

[13]Salomon-Perzyńska M,Perzyński A,Rembielak-Stawecka B,et al.VEGF——targeted therapy for the treatment of cervicalcancer——literaturereview[J].GinekolPol,2014,85(6):461-465.

[14]Lapresa M,Parma G,Portuesi R,et al.Neoadjuvant chemotherapy in cervical cancer:an update[J].Expert Rev Anticancer Ther,2015,15(10):1171-1181.

[15]李丽洁,赵珏.动脉灌注新辅助化疗治疗宫颈癌87例临床观察[J].肿瘤学杂志,2012,18(5):368-370.

[16]Peng YH,Wang XX,Zhu JS,et al.Neo-adjuvant chemotherapy plus surgery versus surgery alone for cervical cancer:Meta-analysis of randomized controlled trials[J].J Obstet Gynaecol Res,2016,42(2):128-135.