牛李敏 律慧敏 张梦玮 曾惠爱 闫敏

郑州大学附属肿瘤医院，河南省肿瘤医院乳腺科（郑州450008）

乳腺癌是当今中国女性最常见的癌症之一［1］，在全球新确诊的乳腺癌病例中，中国占12.2%［2］。激素受体阳性乳腺癌约占所有类型乳腺癌的3/4。激素受体阳性、疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状内脏转移的患者，首选内分泌治疗［3-4］。孕激素类药物用于治疗乳腺癌已50年余，甲羟孕酮用于中晚期恶性肿瘤患者，除抗肿瘤作用之外，还可以增进食欲、增加体重，具有良好的支持治疗作用，对改善晚期恶性肿瘤患者的恶液质状态有积极的作用，随着第三代芳香化酶抑制剂（AI）的出现，甲羟孕酮疗效与之相比明显低下，已不作为激素受体阳性乳腺癌患者的优先治疗方法。关于孕激素类药物治疗多线失败的转移性乳腺癌的疗效文献报道不多，本研究回顾性分析了我科2010年5月至2017年3月102例甲羟孕酮治疗的复发转移性乳腺癌的临床资料，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析我科2010年5月至2017年3月收治的甲羟孕酮治疗激素受体阳性的转移性乳腺癌患者的资料。入选患者均经病理学证实，有可测量病灶者共72例，无可测量病灶者共30例。入选患者均为女性，均为雌/孕激素受体阳性，其他特征见表1。

表1 102例患者特征Tab.1 Characteristics of 102 cases of patients 例（%）

1.2 方法

1.2.1 观察人群特点（1）前一个治疗方案（如含顺铂或蒽环类等）后患者出现较差的一般状况（贫血、乏力、食欲差、白细胞低下、血小板低下等）。上一治疗方案含蒽环类者7例（6.9%）、上一治疗方案含铂类者23例（22.5%）。（2）疾病进展原因（如大量胸腔积液、心包积液、骨髓转移所致三系低下等）致一般状态差的患者。本研究108例患者中，因病情进展或上一线次治疗所致体质差而使用甲羟孕酮的达88例（86.3%）。（3）还有少部分患者拒绝继续接受化疗，又无能力承担其他药物费用。

1.2.2 治疗方法单药甲羟孕酮（辉瑞500 mg/片），口服，500 mg bid；若病变稳定或有效者则继续服用直至出现进展或无法耐受不良反应。

1.2.3 观察指标DFS即无病生存期，定义：从根治性手术开始至疾病复发或（因任何原因）死亡之间的时间。PFS为无进展生存期，定义为从治疗开始至第一次发生疾病进展或（因任何原因）死亡之间的时间。疗效评价参照实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版进行评价，疗效分为CR（完全缓解）、PR（部分缓解）、SD（稳定）、PD（进展）。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/病例数×100%，临床获益率（CBR）=（CR+PR+SD ≥ 6个月）/病例数×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/病例数×100%。不良事件分级参照美国国立癌症研究所（NCI）制定的通用不良反应术语标准CTCAE 4.03版。

1.2.4 统计学方法应用SPSS 20.0软件进行统计分析，采用Kaplan⁃Meier法进行生存分析，单因素分析采用Log⁃rank检验，多因素分析采用Cox比例风险模型逐步回归法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效观察102例接受甲羟孕酮的激素受体阳性的转移性乳腺癌患者，完成中位3个月（1～39个月）单药甲羟孕酮治疗后，疗效评价PR 7例，SD 46例，PD 49例，SD≥24周19例。ORR为6.9%（7/102），DCR为 52%（53/102），CBR为 25.5%（26/102）。中位PFS为3.5个月（2.4～4.6个月）。

2.2 影响甲羟孕酮治疗转移性乳腺癌PFS的单因素分析结果显示PFS与甲羟孕酮治疗线数χ2=11.856，P=0.001）、DFS（χ2=4.807，P=0.028）有关，与其他因素差异无统计学意义。见表2。

2.3 甲羟孕酮治疗转移性乳腺癌PFS的Cox多因素回归模型分析治疗线数、DFS两个因素，显示甲羟孕酮治疗转移性乳腺癌的PFS与甲羟孕酮治疗线数及DFS均有关（分别为P=0.001、P=0.023），见表3。

2.4 经单药甲羟孕酮治疗KPS评分增加者88例（86.3%），稳定者15例（14.7%）。

2.5 甲羟孕酮改善血红蛋白（Hb）、白细胞（WBC）及血小板（PLT）见表4。

2.6 不良事件甲羟孕酮的不良事件有：体重增加37/102（36.3%），1级、2级、3级分别为22（14.7%）、8（7.8%）、7（6.9%）；高血糖症10例（9.8%），5例为1级，3例为2级，2例为3级；高血压15例（4.9%），9例为1级，4例为2级，2例为3级，；阴道出血2例（1.96%），1例为1级，1例为2级；肝功能损害5例（4.9%），3例为1级，2例为2级；视物模糊1例（1.96%），分级2级。未见4级不良事件。

表3 影响甲羟孕酮治疗转移性乳腺癌PFS的Cox多因素分析Tab.3 PFS of multivariate cox analysis of medroxyprogesterone treatment metastatic breast cancers

3 讨论

我国乳腺癌患者中70%为激素受体阳性，这些乳腺癌患者30%最终会出现复发转移［5］，第三代芳香化酶抑制剂已代替三苯氧胺（TAM）成为绝经后晚期乳腺癌的一线治疗药物，指南推荐该类型患者一线内分泌治疗首选第三代AI［4］。尽管随着第三代AI的问世，对于激素受体阳性的转移性乳腺癌患者，AI用于解救的一、二线疗效明显优于孕激素类［6］。但研究发现甲羟孕酮治疗激素敏感肿瘤是有效的。1995年江泽飞等［7］报道试用大剂量甲羟孕酮治疗复发转移乳腺癌的有效率为54.8%，2012年马焱等［8］报道甲羟孕酮治疗芳香化酶抑制剂失败的转移性乳腺癌的临床获益率为21.8%。但是AI解救治疗失败的HR阳性的转移性乳腺癌患者是否能从孕激素类药物中获益，目前报道较少［9］。

激素受体阳性晚期乳腺癌患者生存期较长，正是得益于长期治疗。对于激素受体阳性的转移性乳腺癌患者，即使常见的治疗方案失败，甲羟孕酮仍是一种可供选择的治疗决策。本研究显示：对于经多线治疗后（中位线次4线，最高线次达9线）的患者中，疗效评价达PR的7例患者中1线治疗者4例，2线治疗者2例，4线治疗者1例，中位PFS 12个月（7～15个月）；疗效评价SD≥24周的19例患者中1线治疗者6例，2线治疗者3例，3线治疗者3例，4线治疗者2例，5线治疗者3例，6线治疗者2例。

表4 甲羟孕酮改善Hb、WBC及PLTTab.4 Medroxyprogesterone improve Hb、WBC and PLT 例

甲羟孕酮单药治疗绝经前患者是否需加用LHRH（促黄体生成素释放激素类似物）。本研究表明大剂量甲羟孕酮单药对绝经前与绝经后患者的中位PFS分别为4.5个月vs.3个月，差异无统计学意义；CBR分别为13.7%（PR4例、SD≥24周10例）和11.8%（PR3例、SD ≥ 24周 9例），差异无统计学意义，提示大剂量甲羟孕酮单药治疗激素受体阳性转移性乳腺癌对患者月经状态无特殊要求。绝经前患者甲羟孕酮联合LHRH使用尚缺乏相关研究，两者联合使用能否获得更好的疗效尚需进一步研究。

本研究单因素分析分析了年龄、月经状态、无病生存（DFS）、既往内分泌治疗种类、既往有无芳香化酶抑制剂（AI）治疗、上一次治疗是否有效、甲羟孕酮治疗线数、转移部位、Her⁃2 9个因素显示甲羟孕酮治疗乳腺癌的PFS与治疗线数、DFS有关，与其他因素无关。提示治疗线数越早、DFS越长者使用甲羟孕酮越容易获益。我们知道经多线解救治疗的HR阳性乳腺癌可能存在介导内分泌耐药的其他异常激活的信号通路，毛小玲等［10］报道了依维莫司联合内分泌治疗多线激素受体阳性晚期乳腺癌中显示，客观缓解率（ORR）为16.0%，临床获益率（CBR）为40.0%，中位无进展生存期（mPFS）为6.8个月，但其价格昂贵且不良反应较多，需结合其经济状况及身体情况个体化治疗。对多线治疗失败的激素受体阳性转移性乳腺癌患者来说，依维莫司与甲羟孕酮联合应用是否有更好的疗效、更低的不良反应尚需进一步研究分析探讨。

未经抗Her⁃2治疗的Her⁃2阳性型乳腺癌患者的预后较Her⁃2型阴性患者差［11］，本研究17例Her⁃2阳性型患者因经济原因均未采用抗Her⁃2治疗，但使用甲羟孕酮治疗的Her⁃2阳性型较Her⁃2阴性型患者的PFS延长（4.5vs.3个月），差异无统计学意义，可能的原因为Her⁃2阳性型患者比例低，仅占16.7%，不足以作为统计学效力；17例Her⁃2阳性患者的中位DFS为36个月（4～175个月），4线以内治疗者达13例（76.5%），这可能是影响结果的另一原因。

大剂量甲羟孕酮为口服药物，不良反应相对低，患者易于接受，与TAM、芳香化酶抑制剂等相比，优势在于甲羟孕酮不仅有抗肿瘤作用，还可改善患者一般状况、增加食欲，提高患者对后续治疗的耐受性。甲羟孕酮可促进蛋白同化作用，诱导机体脂肪酶的生成及脂肪合成，增加机体脂肪储备。同时甲羟孕酮还可以减轻疼痛，减少化疗药物的骨髓抑制和对胃肠道的不良反应。本研究显示甲羟孕酮单药可改善患者一般状况，KPS评分改善者达86.3%，同时改善了患者的贫血、白细胞低下、血小板低下情况，这可能得益于患者饮食改善，造血原料的充足。

本文一线应用甲羟孕酮治疗晚期转移性乳腺癌患者17例，这17例患者均因胸腔积液、心包积液或贫血、白细胞低下、血小板低下、疼痛等致身体状况差，其中有效患者主观症状得以改善，治疗无效的患者也因一般情况得到改善为下一步应用其他治疗方案提供基础条件。本研究作为“真实世界”的临床数据，大剂量甲羟孕酮治疗激素受体阳性转移性乳腺癌，尤其对于一般状况差而又急需治疗的患者来说，使用甲羟孕酮的疗效给我们很大鼓舞。在甲羟孕酮的保驾护航下，联合化疗是否能提高疗效、改善生存质量需进一步探讨。本研究102例甲羟孕酮单药治疗患者未发现严重不良反应，常见的不良反应为体重增加、高血糖症及高血压等，另发现1例患者用药期间视物模糊，停药后不良反应均改善。

综上所述，对于经多线治疗失败的激素受体阳性转移性乳腺癌患者，甲羟孕酮单药治疗能获得一定疗效、改善患者的一般状况，虽存在一些不良反应，但不良反应可防可控，停药后可改善，可作为复发转移晚期乳腺癌患者治疗选择之一。

但从最早的卵巢切除治疗乳腺癌走到今天，已经发生了天翻地覆的变化，已经不局限于雌激素受体拮抗剂、雌激素受体下调剂、LHRH、AI、孕激素、雄激素等目前已经发展出一系列新的靶向药物。被证实具有明确疗效的靶向药，如CDK4、6抑制剂palbociclib 联来曲唑［12-13］、palbociclib联合氟维司群［14］、mTOR抑制剂依维莫司联合依西美坦［15］，已在乳腺癌的一线及二线内分泌治疗中获得突出疗效，已经批准上市并受临床指南推荐。这些给我们临床医生更多的信心，也给患者带来了更多福音。

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