吴 迪，刘江华

（南华大学附属第一医院内分泌科，湖南 衡阳 421001）

1 mTORC1的简介

1.1 mTORC1的结构与功能

mTORC1（mechanistic target of rapamycin complex 1）是由哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR、mTOR调节相关蛋白Raptor、哺乳动物LST8同源蛋白mLST8、富脯氨酸AKT底物1-PRAS40和含DEP结构域的mTOR交互蛋白DEPTOR这5种物质构成的多蛋白复合物[1]。其主要作用包括促进细胞的生物合成、细胞生长增殖、营养物质的吸收、抑制细胞自噬等，同时其活性受到来自雷帕霉素、胰岛素、生长因子、某些特定氨基酸及其衍生物、理化因素等一系列因素的严格控制[2]。

1.2 mTORC1信号通路

1.2.1 mTORC1上游信号转导与调节

PI3K-Akt通路：胰岛素样生长因子可通过络氨酸激酶受体RTK激活PI3K-Akt信号通路，使Akt分别于丝氨酸残基939、丝氨酸残基981、苏氨酸残基1462磷酸化结节硬化复合物2（Tuberous Sclerosis Complex 2，TSC2）[3]。这些TSC2的磷酸化的位点可以破坏TSC1/TSC2二聚体，使TSC2与TSC1不再相关联，TSC2失去其GTP酶活化蛋白（GTPase activating protein，GAP）的活性，解除其对Rheb-GTP的水解作用。mTORC1必须通过活性小G蛋白Ras同源蛋白（RHeb）激活，从而经胰岛素信号通路合成蛋白[4]。Akt也可以磷酸化PRAS40，使其从mTORC1中的Raptor上脱落，消除其阻碍Raptor与mTORC1的2个底物4EBP1和S6K结合的作用，从而达到激活mTORC1的目的。

MAPK/ERK通路：有丝分裂原，如胰岛素样生长因子IGF-1可以激活MAPK/ERK通路，抑制TSC1/TSC2复合体，活化mTORC1[5]。当生长因子与临近的络氨酸激酶受体RTK结合时，接头蛋白GRB2结合其SH2结构域，从而募集了能够激活G蛋白RAS的鸟苷酸交换因子Sos。RAS可以激活RAS-RAF-MEK-ERK级联信号转导[6]，最终使ERK磷酸化TSC2丝氨酸残基644，激活核糖体S6激酶RSK使其磷酸化TSC2丝氨酸残基1798。这些磷酸化反应可以导致TSC1/TSC2二聚体的分裂，阻止其去活化Rheb，保持mTORC1活性。有相关实验表明，RSK可以磷酸化Raptor，帮助其抵抗PRAS40的抑制作用[7]。……