丁永宏，梁 成，张 建，唐 路，徐双喜，周恒业（沭阳县中医院神经外科，江苏宿迁223600）

高血压脑出血是一种具有高致残率、高致死率的疾病[1]，是一个复杂、动态的过程，其病理过程主要包括血凝块收缩、血肿扩大和血肿周围水肿形成3个阶段[2]，对人类健康威胁极大。在该疾病对脑组织的一系列破坏因素中，血肿周围脑水肿在影响并决定患者临床预后方面具有重要作用[3]。有研究认为，铁离子介导的氧化损伤在脑出血后继发性脑损伤机制中起重要作用[4]。而作为人体内铁的主要贮存形式——血清铁蛋白可以间接地反映这种损伤。为此，本研究对本院进行保守治疗的60例高血压脑出血患者的临床资料进行回顾性分析，旨在探讨血清铁蛋白与高血压脑出血后血肿周围脑水肿之间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2015年10月至2016年10月给予相同治疗方法进行保守治疗的60例高血压脑出血患者作为研究对象，其中男34例，女26例；年龄35～70岁，平均（51.63±10.29）岁；基底节区出血 45例，丘脑出血8例，脑叶出血7例。所有患者均为首次发病，且血肿部位均位于幕上，符合高血压脑出血诊断标准[5]，并在发病后6 h内明确诊断。排除糖尿病、心脏病、低蛋白血症、肝肾功能不全、恶性肿瘤、感染等基础疾病，排除治疗过程中使用抗凝剂及因病情加重而进行手术治疗的患者。

1.2 方法 入选的患者分别于入院当天、入院后3～4 d进行64排螺旋CT检查及血清铁蛋白检测。分析CT资料，利用CT三维重建，计算血肿体积、病灶体积（血肿体积+水肿体积）及相对水肿体积系数（病灶体积−血肿体积）/血肿体积。血清铁蛋白水平检测采用电化学发光免疫分析法，试剂选用美国罗氏集团提供的试剂盒。所有数据均经过连续3次测量，取平均值。本组患者的血清铁蛋白检测结果均由本院检验科提供，并由指定的同一人检测。

1.3 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件进行数据分析，计量资料以表示，采用t检验；在不同时间点测得数据的相关性分析采用Pearson相关分析法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 血肿周围水肿相关参数比较 本组高血压脑出血患者在入院当天和入院后3～4 d，其颅内的血肿体积、病灶体积及相对水肿体积系数的平均值均大于入院当天，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。

表1 血肿周围水肿相关参数比较（±s）

表1 血肿周围水肿相关参数比较（±s）

注：与入院当天比较，aP＜0.05

项目血肿体积（cm3）病灶体积（cm3）相对水肿体积系数入院后3～4 d 14.51±5.34a 47.03±25.41a 2.19±0.76a入院当天12.53±5.12 27.45±12.36 1.12±0.34

2.2 相对水肿体积系数与血清铁蛋白的关系 血肿周围水肿体积与血肿体积的比值（即相对水肿体积系数）在入院当天与血清铁蛋白无显著相关性（r=0.17，P＞0.05），入院后3～4 d时与血清铁蛋白呈正相关（r=0.82，P＜0.05）。见图 1、2。

图1 入院当天血清铁蛋白与相对水肿体积系数散点图

图2 入院3～4 d血清铁蛋白与相对水肿体积系数散点图

3 讨 论

高血压脑出血后继发性脑损害及脑水肿与患者的病死率及致残率密切相关[6]。高血压脑出血后血肿周围脑水肿主要表现为脑组织中水分的非正常集聚，伴脑容积的增加，导致颅内压的增高及神经元的损伤，对患者的危害很大，且其发生机制尚不明确[7]。目前认为参与脑出血后血肿周围水肿形成的因素主要包括：（1）血肿占位效应。（2）血凝酶。（3）血浆蛋白。（4）炎症介质，包括炎性细胞因子（IL⁃113、IL⁃6、IL⁃8、IL⁃17 和 TNF⁃α）、补体成分（C3a、C5a、C9 和 C3d）；白细胞三烯 C4（LTC4）、干扰素 γ（IFN⁃γ）和氧自由基等。（5）血红蛋白及其降解产物，铁、一氧化碳及胆绿素。（6）基质金属蛋白酶（MMPs），其可降解胶原蛋白、层黏连蛋白和内皮细胞紧密连接闭合区等；MMPs家族成员较多，现已发现20余种，其中MMP⁃2、MMP⁃9在脑出血后周围脑组织水肿中起着重要作用。（7）水通道蛋白⁃4（AQP4）。（8）兴奋性氨基酸。（9）细胞间黏附分子⁃1（ICAM⁃1）。（10）脑出血后血压升高。（11）阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）等[2]。

高血压脑出血后血肿周围脑组织水肿的形成机制十分复杂，近期研究致力于发现血肿周围脑组织基因的表达及功能。已有研究发现，CAMK2A、ITPR1、RYR2等在血肿周围脑组织异常表达，通过对钙信号通路等的调节参与了脑出血后脑水肿的形成[8]。其中对于高血压脑出血后血肿周围脑水肿中铁蛋白的表达及作用机制，目前临床上还没有明确的结论。但是有医学研究表明，铁离子介导的氧化损伤在脑出血后继发性脑损伤机制中起重要作用；作为人体内铁的主要贮存形式（血清铁蛋白），可以间接地反映这种损伤，当患者发生脑出血后，红细胞及血红蛋白的降解是血清铁蛋白的主要来源，少部分血清铁蛋白是通过损害的血⁃脑屏障渗出的血清成分或血凝块析出[4⁃5]。由此推断，血清铁蛋白作为血红蛋白的降解产物之一，可以通过检测其水平预判血肿周围水肿程度。基于此，本研究对60例高血压脑出血患者的临床资料进行回顾性分析，采用Pear⁃son相关分析法分析血肿周围脑水肿与血清铁蛋白等的关系，发现相对水肿体积系数在入院当天与血清铁蛋白无显著相关性（r=0.17，P＞0.05），而入院后 3～4 d时与血清铁蛋白呈正相关（r=0.82，P＜0.05）。这一结果与陈龙等[9]研究结果相符。有研究表明，脑出血后血清铁蛋白水平升高不是应激反应，因此可以作为一个独立影响预后的因素来研究[10]。

国外医学研究表明，在出血后24 h内，血肿周围脑水肿与血液凝固、凝血酶、血块凝缩和补体激活有着密切联系[11]。而脑出血晚期，大量红细胞破坏导致铁超载，在一系列病理条件下，铁蛋白受到攻击，使三价铁还原为二价铁并释放出贮存铁，通过Fenton反应产生羟自由基（OH−），破坏了细胞膜结构，使细胞膜通透性增强，最终导致细胞坏死和凋亡[12⁃14]。通过这一脑出血后铁超载的神经损伤理论，提示血清铁蛋白含量的变化能够较为敏感地反映铁负荷的变化。由此推断，脑出血后血肿周围脑水肿的发生机制可能是脑出血后血红蛋白释放并降解，使血清铁蛋白水平升高，导致铁超载，发生Fenton反应生成OH−，破坏细胞膜，导致血⁃脑屏障破坏，使血管通透性增加，最终形成脑水肿[15⁃16]。而随着脑水肿体积的增大，脑细胞变性坏死增多，血灶中合成的大量铁蛋白，随着细胞破坏而溢出，导致血清铁蛋白水平升高，进一步造成血⁃脑屏障通透性增加。不仅进一步加剧脑水肿，还导致铁蛋白从组织液中进入血液，使血清铁蛋白水平又得以升高，加快脑水肿进程，形成恶性循环。

本研究发现，高血压脑出血患者入院当天血肿周围脑水肿体积与血肿体积的比值与血清铁蛋白无明显相关性；但是入院后3～4 d血肿周围脑水肿体积与血肿体积的比值与血清铁蛋白呈显著正相关。根据上述机制，这是因为在脑出血早期，红细胞及血红蛋白破坏尚未开始，血清铁蛋白水平较低；在脑出血晚期，大量红细胞破坏导致铁超载，其神经损伤作用加剧脑水肿，作为反映铁超载的敏感指标，血清铁蛋白水平明显升高，提示在脑出血晚期，血肿周围脑水肿体积与血肿体积的比值与血清铁蛋白呈正相关。

综上所述，血清铁蛋白可能在高血压脑出血过程中参与了血肿周围水肿的形成，是脑水肿体积增加的危险因素之一，所以有望作为判定高血压脑出血后血肿周围脑水肿程度的一项重要指标。但是，脑出血血肿周围水肿的影响因素还有很多，且本研究只选取出血量较少而进行保守治疗的患者，具有一定的局限性，还有待于进一步的研究和深入探讨。

[1]CHAN SL，HEMPHILL IJ.Critical care management of intracerebral hemorrhage[J].Crit Care Clin，2014，30（4）：699⁃717.

[2]张英翠，储照虎.脑出血后血肿周围水肿的形成机制[J].国际老年医学杂志，2015，36（2）：81⁃85.

[3]DONG M，XI H，KEEP RF，et al.Role of Iron in brain lipocalin 2 upreg⁃ulation after intracerebral hemorrhage in rats[J].Brain Res，2013，1505（5）：86⁃92.

[4]TSAI YH，HSU LM，WENG HH，et al.Functional diffusion map as an imaging predictor of functional outcome in patients with primary in⁃traeerebral haemorrhage[J].Br J Radiol，2013，86（1021）：20110644.

[5]惠卫宁，邵国平，黄炜，等.人脑出血后血肿周围缺血半暗带中凝血酶与脑水肿的关系[J].临床神经外科杂志，2013，10（5）：281⁃283.

[6]刘磊，刘慧姝，黄倩，等.水通道蛋白基因4在子痫前期模型大鼠脑组织中的表达[J].南方医科大学学报，2013，33（9）：1329⁃1331.

[7]陈龙，金雪刚，朱建芳，等.铁蛋白在高血压脑出血后血肿周围脑水肿中的作用及机制研究[J].中国实用神经疾病杂志，2016，19（1）：12⁃15.

[8]YANG T，GU J，KONG B，et a1.Gene expression profiles of patients with cerebral h ematoma following spontaneous intraccrebral hemor⁃rhage[J].Mol Med Rep，2014，10（4）：1671⁃1678.

[9]陈龙，王文华，朱胜强，等.血清铁蛋白与高血压脑出血后血肿周围脑水肿的关系研究[J].现代中西医结合杂志，2014，23（1）：75⁃76.

[10]WAGNER KR，SHARP FR，ARDIZZONE TD，et al.Heme and iron me⁃tabolism：role in cerebral hemorrhage[J].J Cereb Blood Flow Metab，2003，23（6）：629⁃652.

[11]张辉喜.血清铁蛋白与高血压脑出血后血肿周围水肿的关系探讨[J].药物与人，2014，27（5）：49⁃50.

[12]刘嘉佳.血清铁蛋白与高血压脑出血后血肿周围水肿的关系[J].现代医药卫生，2016，32（5）：670⁃672.

[13]朱永新，刘晓红，闫夏，等.铁超载与脑出血后脑损伤的相关性[J].神经疾病与精神卫生，2014，14（3）：236⁃239.

[14]CHEAH JH，KIM SF，HA STER LD，et al.NMDA receptor⁃nitric oxide transmission mediates neuronal iron homeostasis via the GTPase Dexrasl[J].Neuron，2006，51（4）：431⁃440.

[15]何兵，李素芝，黄学文，等.急进高原脑梗死与高原脑水肿的临床特征对比分析[J].解放军医学杂志，2013，38（11）：944⁃946.

[16]姚鹏，黄杰，康春生，等.跨血脑屏障复合功能纳米载体系统的构建[J].中国医学科学院学报，2006，28（4）：481⁃485.