刘欢 陈念

湖南长沙湖南中药大学附属第一医院普通微创外科，长沙 410007

胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）是临床最常见的神经内分泌肿瘤，主要起源于消化道肽能神经元和神经内分泌细胞，可产生多种内分泌激素并引发特征性内分泌综合征，但仅有少数患者可表现出特异性临床症状，故临床诊断存在一定困难[1]。近年来，GEP-NENs发病率逐渐升高，对临床诊治也提出了更高的要求，除病理组织嗜铬粒蛋白（CgA）、突触素（Syn）等免疫组化检查外CT、B超、MRI等都是发现病灶的手段[2]。超声内镜结合了内镜与超声的优势，可进入消化道直接观察病灶，且胃肠NENs符合内镜下切除标准的还可行内镜下病灶切除治疗[3]。此次研究就内镜下诊断GEP-NENs的效能以及内镜下切除术患者预后进行分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象

将我院2013年7月至2016年10月92例疑似GEPNENs患者纳入此次研究。92例患者中，男58例，女34例，年龄37～65岁，平均（51.33±9.27）岁，临床表现以腹痛26、上腹饱胀不适、反酸烧心、低血糖为主，19例患者无明显临床症状。

1.2 超声内镜检查

使用EU-M2000超声内窥镜（日本Olympus公司，探头频率12～20 MHz），患者术前准备和麻醉同无痛胃肠镜，结合水囊法、接触法、浸泡法检查，进镜至十二指肠降部，逐次退镜检查肠、胰、胃及周围结构。超声诊断标准参照文献[4]。部分胰腺病灶在超声引导下行细针穿刺活检。

1.3 内镜下切除术

对于明确GEP-NENs诊断病灶大小符合者，择期行内镜下粘膜切除术（EMR）或内镜下黏膜剥离术（ESD）。全身麻醉，于病灶隆起外缘约0.5 cm处行电凝标记，标记间隔2～3 mm；于标记点处注射预先配制完毕的生理盐水或靛胭脂，重复注射直至病灶明显隆起并与肌层充分分离；使用Hook刀沿瘤体边缘标记点处切开病变周围部分黏膜，使固有肌层病灶充分暴露；于瘤体外缘约2～3 mm处沿固有肌层剥离病灶，剥离过程中保持瘤体包膜完整，若见创面出血可行电凝止血，必要时以钛夹夹闭粗大血管；病灶切除后若血管创面明显，行电凝、钛夹夹闭或缝合处理。术后禁食2～3 d，常规补液，密切监测患者腹部症状体征、排气排便状态变化，切除病灶送病理检查并明确病变性质、标本切缘及基底肿瘤细胞累及情况。

1.4 病理检查方法

病灶切除或采用细针穿刺活检确诊，参照中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识（2013年版），对病理标本进行检查并根据肿瘤增殖活性（核分裂象数或Ki-67阳性指数）判断肿瘤分级[5]：G1级：低级别，核分裂象数为1/10高倍视野或Ki-67指数≤2.0%；G2级：核分裂象数为2/10～20/10高倍视野或Ki-67指数为3.0%～20.0%；G3级：核分裂象数＞20/10高倍视野或Ki-67指数＞20.0%。

1.5 分析方法

以病理检查结果为金标准，计算超声内镜诊断GEPNENs的准确率。此外，记录患者内镜下治疗效果、术后并发症发生情况以及随访结果，总结内镜治疗对患者预后的影响。

2 结果

2.1 诊断准确率

92例患者病理确诊79例，男女性别比例为3.94：1，其病变部位以胰腺、胃体为主，肿瘤分级以G1级为主，具体见表1。表2为超声内镜与病理比较，超声内镜诊断敏感性为77.21%（61/79），漏诊率22.78%（18/79），特异性为61.53%（8/13），误诊率38.47%（5/13）。

表1 GEP-NENs患者临床特征（n，%）

表2 超声内镜诊断效能分析（n）

2.2 内镜下切除效果

49例胃肠患者中42例行内镜下切除术，患者术中病灶均达整块切除，其中3例术后切缘阳性，完整切除率为92.85%（39/42）；3例患者发生术后出血，1例患者发生术中穿孔，术中并发症发生率为9.52%（4/42），患者并发症均经对症处理后好转。

患者均获得有效随访，随访时间12～25个月，平均（16.53±4.08）个月，随访期间未见复发，2例患者死亡，生存率为95.23%。

3 讨论

GEP-NENs是源于消化道的胺前体摄取与脱羧酶细胞的异质性肿瘤，具有惰性缓慢生长、低度恶性、高转移风险等生物学特性，约占消化道肿瘤的2%，大多数患者缺乏早期典型临床表现，确诊时往往已达到晚期[6-7]。目前临床对于GEP-NENs的发病机制尚不明确，有学者认为，息肉的反复发作是引发GEP-NENs的主要原因[8]，亦有学者指出，促胃泌素与炎症因子表达水平的上升，也可导致GEPNENs的发生发展[9]。

目前临床诊断GEP-NENs主要依靠临床表现、肿瘤标志物水平、相关影像学检查以及病理检查，其中，病理检查为诊断GEP-NENs的金标准[10]。有报道将生长抑素受体显像用于GEP-NENs的早期筛查，其灵敏度、特异性均高达80%以上，但其对直径不足1 cm病灶的漏诊率超过50%[11]；正电子发射型计算机断层成像可为GEP-NENs诊断与分期判断提供参考，但其高昂的设备价格与检查成本大大限制了这一技术的推广[12]。

超声内镜融合了普通内镜与体表超声的优势，近年来在消化道隆起性疾病的诊断与鉴别诊断中受到了广泛关注[13]。此次研究将超声内镜用于92例疑似GEP-NENs患者的诊断，结果显示，以病理检查结果为金标准，超声内镜诊断GEP-NENs的敏感性达到77.21%。超声内镜可紧贴十二指肠壁扫描胰头、胰体；紧贴胃壁扫描胰体、胰尾，中间仅隔着肠壁或胃壁，可清晰地显示整个胰脏，是胰腺NENs诊断的有效手段[14]。国内外已有多篇文献报道超声内镜在GEP-NENs诊断随访及术前定位中的价值[15-16]。需要注意的是，本组患者误诊5例，漏诊18例，由于直肠黏膜下肿物以NENs多见，直肠病例易误诊为GEP-NENs，同时，表现较为复杂的异位胰腺病例超声内镜下部分低回声改变难以与GEP-NENs区分[17]，因此，对于内镜下无法明确诊断的患者而言，开展内镜引导下穿刺活检具有必要性。

GEP-NENs的预后较好，绝大多数患者可获得治愈性治疗[18]，对于符合条件的小病灶采用内镜下黏膜剥离或病灶切除具有创伤小、恢复快、费用低等优势，且可病灶整块切除，避免二次手术的打击[19]。与其他消化道恶性肿瘤相比，GEP-NENs进展较为缓慢，故本研究患者随访期间未见复发且生存率达到95.23%，进一步显现出内镜下治疗的有效性，需要注意的是，多数研究发现，远处转移与较高的病理分级可对患者预后质量造成明显影响[20]，对于该类患者而言，病灶切除应强调尽可能达成根治性切除。

综上所述，超声内镜能够为GEP-NENs的诊断提供可靠参考，明确诊断后采用内镜下黏膜剥离或黏膜切除术，手术安全性及患者预后均有保证。

[1] ITO T, IGARASHI H, NAKAMURA K, et al. Epidemiological trends of pancreatic and gastrointestinal neuroendocrine tumors in Japan： a nationwide survey analysis[J]. J Gastroenterol, 2015,50(1)： 58-64.

[2] SUGIMOTO M, TAKAGI T, HIKICHI T, et al. Efficacy of endoscopic ultrasonography-guided fine needle aspiration for pancreatic neuroendocrine tumor grading[J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(26)： 8118.

[3] MANTA R, NARDI E, PAGANO N, et al. Pre-operative diagnosis of pancreatic neuroendocrine tumors with endoscopic ultrasonography and computed tomography in a large series[J].J Gastrointestin Liver Dis, 2016, 25(3)： 317-21.

[4] KIM M K. Endoscopic Ultrasound in Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors[J]. Gut & Liver, 2012, 6(4)：405-410.

[5] 徐建明, 梁后杰, 秦叔逵, 等. 中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)[J]. 临床肿瘤学杂志, 2016, 21(10)： 927-946.

[6] HIJIOKA S, HOSODA W, MIZUNO N, et al. Does the WHO 2010 classification of pancreatic neuroendocrine neoplasms accurately characterize pancreatic neuroendocrine carcinomas?[J]. J Gastroenterol, 2015, 50(5)： 564-572.

[7] DUMONCEAU J M, DEPREZ P H, JENSSEN C, et al.Indications, results, and clinical impact of endoscopic ultrasound(EUS)-guided sampling in gastroenterology： European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Clinical Guideline-Updated January 2017[J]. Endoscopy, 2017, 49(07)： 695-714.

[8] MOURA E G, DOMINGOS T A, ALVARADO H, et al.[Hyperplastic polyp with neoplastic transformation in a patient with atrophic gastritis and multiple gastric neuroendocrine tumors].[J]. Rev Gastroenterol Mex, 2014, 77(2)：96.

[9] FUJIMORI N, OSOEGAWA T, LEE L, et al. Efficacy of endoscopic ultrasonography and endoscopic ultrasonographyguided fi ne-needle aspiration for the diagnosis and grading of pancreatic neuroendocrine tumors[J]. Scand J Gastroenterol,2016, 51(2)： 245-252.

[10] HAMEED S, WILLS M, ROCKALL A. Cross-Sectional Imaging of Neuroendocrine Tumours[M]//Neuroendocrine Tumours. Springer Berlin Heidelberg, 2015： 97-129.

[11] PAI M, HABIB N, SENTURK H, et al. Endoscopic ultrasound guided radiofrequency ablation, for pancreatic cystic neoplasms and neuroendocrine tumors[J]. World J Gastrointest Surg, 2015,7(4)： 52.

[12] 郑佳彬, 李勇. 胃肠胰神经内分泌肿瘤的外科治疗进展[J]. 循证医学 , 2015, 15(2)： 113-118.

[13] DELLE FAVE G, SUNDIN A, TAAL B, et al. ENETS consensus guidelines update for gastroduodenal neuroendocrine neoplasms[J]. Neuroendocrinology, 2016, 103(2)： 119-124.

[14] CHANG F, CHANDRA A, CULORA G, et al. Cytologic diagnosis of pancreatic endocrine tumors by endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration： a review[J].Diagnostic Cytopathology, 2006, 34(9)：649.

[15] KAPPELLE W F W, VALK G D, LEENDERS M, et al.Growth rate of small pancreatic neuroendocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1： results from an endoscopic ultrasound based cohort study[J]. Endoscopy, 2017, 49(1)： 27-34.

[16] 刘碧璇, 张亚历, 姚永莉. 超声内镜在胃肠胰神经内分泌瘤诊治中的应用价值[C]// 全国中西医结合消化系统疾病学术会议.2017.

[17] ITO T, HIJIOKA S, MASUI T, et al. Advances in the diagnosis and treatment of pancreatic neuroendocrine neoplasms in Japan[J]. J Gastroenterol, 2017, 52(1)： 9-18.

[18] KRISHNA S G, BHATTACHARYA A, LI F, et al. Diagnostic differentiation of pancreatic neuroendocrine tumor from other neoplastic solid pancreatic lesions during endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration[J]. Pancreas, 2016,45(3)： 394-400.

[19] PALAZZO M, PALAZZO L, AUBERT A, et al. Irregular Narrowing of the Main Pancreatic Duct in Association With a Wall Thickening Is a Key Sign at Endoscopic Ultrasonography for the Diagnosis of Autoimmune Pancreatitis[J]. Pancreas,2015, 44(2)： 211-215.

[20] FALCONI M, ERIKSSON B, KALTSAS G, et al. ENETS consensus guidelines update for the management of patients with functional pancreatic neuroendocrine tumors and non-functional pancreatic neuroendocrine tumors[J]. Neuroendocrinology,2016, 103(2)： 153-171.