暴宇 李荣山

衰老常常被定义为在成年期随着增龄变化，其患病易感性增高和存活可能性的进行性降低。过去衰老被认为是不可逆的、不断进展的自然过程，然而近20年来认为衰老受基因编码影响，受信号转导及转录调控，具有可调控因素[1]。衰老过程中众多器官的结构和功能都会发生相应的一些改变，肾脏的衰老可能与多方面因素有关，包括细胞因子、生长因子、凋亡、活性氧、晚期糖基化终末产物AGEs等，另外遗传改变、饮食及并发症也起了很重要的作用[2]。本文旨在探讨衰老肾脏的结构、生理变化，老年人肾脏疾病的特点，从而帮助深入研究衰老与肾脏之间的关系。

1 衰老肾脏的结构变化

1.1 宏观结构改变

衰老肾脏的宏观结构改变包括肾皮质减少，50岁前的髓质增加，肾表面粗糙不平以及更多、更大的肾囊肿。

1.1.1 重量与体积 肾脏重量50岁前逐步增加，50～60岁以后开始减少，70～80岁减少可达到20%～30%[3]。有学者[4-5]认为其重量的减轻可能与肾单位的丧失有关，但残余肾单位代偿性肥大使肾脏体积无明显减小。然而2014年的一项研究[6]结果表明肾脏体积在50岁以前保持相对稳定，并且这种相对稳定是肾皮质体积随年龄减少，而髓质体积增加的结果。在50岁之后皮质继续减少，而髓质不再增加导致肾脏体积开始减少。

1.1.2 肾囊肿 随着年龄的增长，实质肾囊肿的发生率及大小显著增加，并且肾血管平滑肌瘤以及肾盂旁囊肿的发生也会增加。在健康成年人中，实质肾囊肿的发生率与更大的体形、高血压、蛋白尿、男性也有一定的联系。但对于肾盂旁肾囊肿来说，其发生率与高血压及蛋白尿并无明显联系，这也与肾盂旁肾囊肿和实质肾囊肿起源不同相一致。

1.2 微观结构改变

衰老肾脏的微观改变[4]包括肾小球硬化、基底膜的增厚、系膜基质增宽、肾小管萎缩、间质纤维化、动脉硬化、肾单位减少以及残余肾单位的代偿性肥大等。

1.2.1 肾硬化 Rule AD等人[7]通过对1 203个健康志愿者进行肾穿刺活检，发现年龄越大，肾硬化的发生率越高。在慢性肾脏疾病当中也会出现肾小球硬化，很难鉴别是由疾病导致还是正常的衰老过程，Kremers WK等[8]对2 052个活体肾移植捐赠者进行肾活检，估算出正常各年龄段肾小球硬化数最大值95%参考值范围（表1），若硬化数超过此参考范围，则为病理损伤所致。例如：50～54岁的正常人，若肾穿切片中有20个肾小球，则硬化的肾小球数目不能超过3个。

表1 全肾小球硬化数目上限（基于不同年龄段及切片中肾小球的数量）

动脉硬化是衰老肾脏的主要特点，主要表现为血管内膜纤维增生，动脉内膜及中膜胶原纤维增多，管壁增厚，管腔狭窄。除此以外还可以看到小动脉的玻璃样变，它是由血浆蛋白质在血管壁沉积导致的，更常见于高血压及糖尿病改变。这些血管结构改变导致了外皮质层肾小球的硬化以及局部小管萎缩及间质纤维化。而血管内膜纤维增生会导致肾小球的硬化及包膜下的瘢痕改变[2]，继之近髓肾小球高滤过损伤，代偿性肥大导致其硬化[2]。

1.2.2 肾单位减少及代偿性肥大 肾单位肥大常见于糖尿病及肥胖人群。在这些人群中，肾单位数量减少，残余的功能性肾单位肥大，且通常肾小球肥大比肾小管肥大更为明显，但由于肾小球仅占肾皮质的4%，所以肾单位的肥大主要归因于肾小管肥大。目前衰老的并发症愈发多见，肾小球的肥大也多见于这些人群中，但在对于没有肥胖、糖尿病的健康老年人的研究中，并没有发现肾小球的肥大。所以，健康的老龄化会导致肾小管的肥大，而肾小球的肥大则不明显[9]。

2 衰老肾脏的功能变化

2.1 肾小球滤过率降低

一项关于548个正常研究对象研究[10]结果示：肌酐清除率的下降与年龄呈线性关系，30岁时140 ml/（min·1.73 m2），80岁时下降至97 ml/（min·1.73 m2）。多项纵向研究[11]表明正常人肌酐清除率以0.75 ml/（min·year）速度下降，其中1/3的研究对象在随访过程中肾功能无明显下降。肾小球滤过率下降的原因可能是衰老肾脏血流动力学与结构变化导致肾小球毛细血管血流量降低，肾小球滤过系数降低[12]，另外氧化应激[13]、吸烟、纤维蛋白原水平改变、收缩压升高等危险因素也参与其中[11]。还有一种解释是老年人肌肉含量减少，机体为了维持相对稳定的血肌酐水平，肌酐清除率下降。另外值得注意的是，尿白蛋白排泄率并不会随正常的衰老过程发生变化[7]。

2.2 肾小管功能减退

肾小球滤过率改变的同时，常伴有小管功能的改变，包括对尿液的浓缩稀释功能减退，维持水电解质平衡能力下降，小管上皮离子转运功能受损，对药物及有毒物质排泄能力降低[2]。老年人尿液最低渗透压为92 mOsmol/kg，而年轻人最低可达52 mOsmol/kg[14]。在30岁以前尿液的最大浓缩功能是正常的，此后每10年降低30 mOsmol/kg[14]。

3 老年人的肾脏疾病

老年人原发性肾小球疾病在流行病学、临床特点、诊断、治疗方面有别于成人，老年人合并症多、存活时间短、肾穿刺活检并发症发生风险高，并且免疫抑制剂的相关副作用为其诊断和治疗带来困难。国内关于老年人肾穿刺活检病理谱[15]得出的结果为原发性肾小球疾病比继发性多，占54.88%。其中原发性肾小球疾病当中特发性膜性肾病（iMN）占第一位，IgA肾病占第二位，而成年人首要的则是IgA肾病。ANCA相关性血管炎（AAV）占继发性肾小球疾病的第一位，同时也是导致肾性肾损伤（AKI）的主要原因。国内的另一项研究[16]也得出了相似的结论，但继发性肾脏疾病的首位是糖尿病肾病。这可能与选择肾穿刺活检的指征不同有关，有些中心可能不倾向于给糖尿病患者做肾穿。

衰老导致的肾脏结构及功能发生的改变使老年人急性肾损伤（AKI）的发生率更高[17]，但与年龄有关的肾功能衰退对预期寿命的影响很小。老年人肾血管的结构改变及对血管活性物质及药物反应性变化，使得老年人更容易发生缺血性急性肾损伤，尤其是那些使用血管紧张素转换酶抑制剂ACEI及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂ARB的老年人[16]。然而有研究认为RAS阻滞剂可以延缓肾脏衰老，因为衰老可导致全身及肾脏局部RAS系统的活性及反应性改变，RAS系统的改变被认为在老年人肾改变甚至损伤当中有重要作用[18]。老年人的肾小管上皮细胞更容易受到缺血及有毒物质等损伤打击，再加上老年人经常同时应用多种药物，如NSAIDs、ACEIs、他汀类药物、造影剂，增加了老年人发生急性肾损伤的机率[16]。

由于衰老可以导致肾小球滤过率下降，对于单纯表现为肾小球滤过率下降的老年人是否诊断为慢性肾脏病（CKD）这一问题存在争议。临床上常用Cockcroft-Gault公式或者MDRD来估算肾小球滤过率，当用于评估老年人的肾功能时，各有优缺点。Glassock RJ[19]认为目前基于肾小球滤过率的CKD诊断标准应当有年龄校正以正确反映衰老在其中所起的作用。有观点认为对于只有单纯GFR降低的老年人，CKD的诊断标准应放宽到＜45 ml/（min·1.73 m2）[20]。

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