荣秀梅，王甦

（北京市中关村医院肿瘤科，北京 100190）

马来酸桂哌齐特注射液具有钙通道阻滞剂作用，用于心脑血管疾病及外周血管疾病患者可有效改善血液循环，且对患者血压无明显影响，目前广泛应用于临床各科室。但医生及患者对其不良反应重视不足，故本文特报道此例病案。

1 病例描述

患者，81岁，男性，主因间断腹痛、排黑便3个月，再发1天入院，既往高血压、下肢动脉粥样硬化伴狭窄、慢性支气管炎病史，否认肝炎结核病史，无药物、食物过敏史，入院查体：体温36.5℃，血压130/70 mmHg，神清，体形消瘦，轻度贫血貌，周身皮肤黏膜无黄染，浅表淋巴结未触及明显肿大，两肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音，心率90次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹部平坦，未见静脉曲张，未见胃肠型及蠕动波，剑下轻压痛，余无压痛反跳痛，肠鸣音4次/分，双下肢不肿。辅助检查：便常规：潜血阳性；血常规示：白细胞5.5×109/L，血红蛋白93g/L，血小板330×109/L，中性粒细胞2.2×109/L；凝血示：D二聚体0.92 mg/L，凝血酶原活动度74%，余未见异常；生化全项：白蛋白33 g/L，余正常。入院诊断：①胃十二指肠溃疡，上消化道出血，轻度贫血；②慢性支气管炎；③高血压病3级 高危；④下肢动脉粥样硬化伴狭窄；⑤低蛋白血症。入院后暂禁食水，补液、泮托拉唑抑酸、吉法酯保护胃黏膜、络活喜降压对症治疗，入院后第4天患者未再有腹痛、大便转为黄色，恢复低盐低脂饮食。并予加用马来酸桂哌齐特（北京四环制药公司，国药准字H20061204）320 mg/d静滴，改善下肢动脉循环，入院后第5天患者诉头痛，程度可忍受，入院第6天出现发热，体温最高为39℃，无明显咳嗽咳痰，无咽痛，无腹痛腹泻，无尿频尿急，急查血常规示：白细胞1.6×109/L，血红蛋白92 g/L，血小板286×109/L，中性粒细胞0.56×109/L。，追问患者既往无静滴马来酸桂哌齐特史，此次应用1天后出现头痛，2天后出现白细胞减少、发热、结合药品说明书，考虑为药物不良反应，立即停用，并予吉粒芬150μg皮下注射升白细胞，第7天复查血常规：白细胞18.3×109/L，血红蛋白89 g/L，血小板240×109/L，中性粒细胞2.97×109/L。患者未再有发热、头痛，停药1周后复查血常规：白细胞8.8×109/L，血红蛋白88 g/L，血小板273×109/L，中性粒细胞2.01×109/L。

2 讨论

马来酸桂哌齐特注射液为高选择性钙通道拮抗药，能显著扩张脑血管、冠状血管和周围血管，对血压及脉搏影响较小，目前广泛用于心脑血管病和周围血管疾病[1]。本患者下肢动脉粥样硬化伴狭窄，药用马来酸桂哌齐特改善下肢血液循环。但是患者应用1天后出现白细胞减少、头痛、发热，停药后症状缓解，白细胞恢复正常。患者同时还应用泮托拉唑、络活喜、吉法酯，前两者说明书不良反应亦可有头痛、白细胞减少，但为住院期间全程应用，从时间窗分析可排除，故考虑症状为马来酸桂哌齐特不良反应，此药临床应用较广泛，有报道分析10 830病例应用不良反应发生频率最高为神经系统，其次为皮肤及消化系统，其中白细胞减少192例，严重者白细胞0.25×109/L，病情凶险[2]。有研究发现11 665临床病例中发生肝肾功能损害分别为0.87%和1.45%[3]，其他个案报道如过敏，肉眼血尿，胸闷，寒战，高热[4]，而本患者不良反应表现为头痛、发热、白细胞减少，文献鲜有报道。就本患者思考如下：①目前认为头痛为钙通道阻滞剂扩张脑血管导致[4]，本患者长期应用络活喜未有头痛，应用马来酸桂哌齐特后头痛可能与其脑血管高选择性相关，若其对外周血管作用相对小，则其对外周动脉狭窄症状改善疗效可能不理想，需要进一步的实验室和临床研究论证。②是否可以用一元论分析：即粒细胞减少继发感染引发发热、头痛，有研究报道16例血液系统不良反应中均有发热（包括血小板减少2例）[5]，本患者停药后未再有发热，亦无发热以外感染表现，且头痛先于发热发生，故考虑发热、头痛、白细胞减少为独立的不良反应，提示此种情况应用抗生素需谨慎。③有动物实验研究认为白细胞减少为桂哌齐特哌嗪环的氮遇氧生成桂哌齐特氮氧化物有关[6]，这就要求生产、运输、应用保证其稳定性，临床中对配液及输液要严格管理。④临床应用中注意监测血常规，肝肾功能，警惕有无神经系统、消化系统及皮肤不良反应，对于体质虚弱、有白细胞减少病史者慎用。

[1] 齐晓涟,孟莉,唐静,等.马来酸桂哌齐特注射液用药安全性调查[J].药物流行病学杂志,2016,25(5):293-295.

[2] 马亮,刘佳,郭代红.10 830例马来酸桂哌齐特关联性药品不良反应报告分析[J].药物流行病学杂志,2017,26(3):183-196.

[3] 胡鹏洲,王啸宇,郭代红,等.111665例次马来酸桂哌齐特用药人群的肝肾损害自动监测研究[J].中国药物应用与监测,2017,14(2):99-106.

[4] 蓝兰,王红梅,于洋.马来酸桂哌齐特不良反应文献概述[J].中国药物滥用防治杂志,2017,23(3):178-179.

[5] 易湛苗,刘芳,张俊,等.桂哌齐特致血液系统不良反应的回顾与分析[J].药物不良反应杂志,2010,12(4):251-254.

[6] 乔果果,张志红,董洁,等.桂哌齐特致血液系统不良反应的实验研究[J].毒理学杂志,2011,25(4):273-275.