周海琦，陈国栋

(首都医科大学附属北京安贞医院药事部，北京　100029)

*药师。研究方向：医院药学。E-mail：cq181005@163.com

高血压病为可伴有心、脑及肾等器官的功能或器质性损害的临床综合征，随着病程延长，严重时患者会发生神志不清、抽搐，这属于高血压病危重症，多会在短期内发生严重的心、脑及肾等器官的损害和病变。而高血压病和糖尿病合并存在时对心血管的危害有协同效应，患者因心血管疾病死亡的风险显著升高[1-2]。对此类患者需要对多种危险因素进行控制干预，需要多种药物联合治疗，治疗的关键与患者用药习惯有很大关系，因此，针对患者的用药监护尤其重要。现报道临床药师对1例高血压病合并糖尿病患者的药学监护，从参与用药选择、给药剂量调整等方面，探讨临床药师对此类患者进行个体化药学监护的方案，为临床提供用药参考。

1　病例资料

某63岁男性患者，因“发现冠心病、高血压病2余年，头晕1周”入院。2余年前，患者体检发现冠心病、高血压病，血压(收缩压/舒张压)最高为200/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，日常生活中偶感头昏，无恶心呕吐、头痛、心累气促及双下肢水肿等，间断服用马来酸依那普利片降压治疗(具体用法与用量不详)。1周前，患者无明显诱因出现头昏，以活动后明显，无头痛、恶心呕吐等，自诉阵发性四肢麻木感，自感双下肢浮肿，伴阵发性夜间呼吸困难，症状无明显缓解，自测收缩压最高为220 mm Hg，为进一步处理入院。既往有糖尿病史10余年，使用胰岛素治疗(具体用法与用量不详)；有磺胺类药物过敏史；有吸烟史40余年，1日2包，饮酒少许。入院体格检查：体温36.3 ℃，脉搏61次/min，呼吸频率20次/min，血压190/95 mm Hg，体质量指数29.7 kg/m2；口唇无发绀，心率64次/min，心律齐；双下肢Ⅰ度指凹性水肿；双肺呼吸音粗，未闻及病理性杂音；腹软，无压痛及反跳痛；无颈静脉怒张、颈静脉搏动；甲状腺无肿大或杂音；颈部、锁骨上区无血管杂音或震颤；颈部淋巴结无肿大。实验室检查：三酰甘油2.26 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇2.21 mmol/L，血糖7.5 mmol/L。床旁心电图示：窦性心律。入院诊断：(1)冠心病；(2)原发性高血压病3级(极高危)；(3)2型糖尿病。

2　主要治疗经过与药学监护

2.1　主要治疗经过

该患者血管风险水平分层属极高危，应积极降压，将血压缓慢降至140/90 mm Hg，以阻止高血压对心、脑、肾、眼等靶器官的进一步损害。结合患者现病史及《高血压合理用药指南》(第2版)，根据患者的病理生理特点、病程进展和并发症，联合应用钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和利尿剂等3种抗高血压药。高血压病合并糖尿病患者心血管病发生风险更高，因此，对于该患者还应积极控制血糖水平，为避免低血糖的不良反应，老年患者应选择相对宽松的标准，即餐前血糖6～7 mmol/L，餐后血糖9～10 mmol/L[3]；同时，应针对患者的各种症状及危险因素进行综合干预。该患者的主要治疗包括降压、降糖和抗血小板聚集等，其药物治疗过程见表1。

表 1　患者的药物治疗过程Tab 1　Process of drug treatment

2.2　药学监护

结合患者的病情特点及相关指南推荐，确定患者的最优治疗方案，实施全程药学监护，涉及电解质水平、肝肾功能、血压水平、心率水平、血糖水平、药品不良反应、药物相互作用、疗程及用药教育；同时，对用药过程中出现的不合理用药及药品不良反应积极与医师沟通并及时干预。

2.2.1对抗高血压药的监护：该患者为老年男性，此次入院血压显著升高，入院前自测收缩压血压最高达220 mm Hg，入院时血压高达190/95 mm Hg，同时伴有血压明显升高造成的头痛胸闷和烦躁不安等症状。充分考虑患者情况及合并的临床状况，符合高血压病急症，给予硝酸甘油20 mg加入0.9%氯化钠注射液250 ml中静脉滴注，初始剂量为20 μg/min；随后给予苯磺酸氨氯地平片、马来酸依那普利片联合降压治疗。患者血压控制不理想，第3日加用氢氯噻嗪片联合治疗，患者血压控制平稳，但病程中出现干咳。临床药师考虑可能为马来酸依那普利片的不良反应，建议更换为替米沙坦片。医师采纳建议更换药品后，患者干咳现象随即消失。患者未出现其他不良反应，高血压病相关症状缓解。

2.2.2对抗糖尿病药的监护：该患者既往有糖尿病史10余年，一直使用胰岛素治疗，自诉血糖控制佳；入院实验室检查结果显示，血糖7.5 mmol/L，继续以前的治疗方案，给予重组人胰岛素注射液6 U，早晚餐前皮下注射。第3日，患者空腹空腹血糖8～10 mmol/L，餐后血糖13～16 mmol/L，血糖控制不佳，调整胰岛素用量为8 U，早晚餐前皮下注射。第5日，患者空腹血糖6～8 mmol/L，餐后血糖10～11 mmol/L，联合应用二甲双胍缓释片控制血糖。监护过程中，该患者未发生低血糖等药品不良反应。

2.2.3对抗血小板聚集药的监护：该患者存在冠心病、高血压病等危险因素，且体型肥胖、有吸烟史40余年。根据《中国2型糖尿病防治指南(基层版)》[3]，适宜选用阿司匹林+硫酸氢氯吡格雷片的一级预防，长期服用上述药物，可防止血栓形成、延长已活化的血小板生存期，抑制血小板的黏附、聚集及释放等功能。监护过程中，该患者未发生药物相互作用及不良反应。

2.2.4对调节血脂药的监护：他汀类药物除有降脂作用外，还具有抗炎、改善内皮细胞、稳定斑块及抗氧化等多效性作用[4]。研究结果显示，他汀类药物可以通过降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，显著降低糖尿病患者发生大血管病变和死亡的风险。该患者三酰甘油2.26 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇2.21 mmol/L，高血压病合并糖尿病，故给予瑞舒伐他汀钙片10 mg，以调节血脂，控制相关危险因素。

2.2.5用药教育及出院交代：高血压病属于慢性病，大部分患者需要长期药物治疗，否则会导致血压忽高忽低，不但不利于血压的稳定，还容易诱发心脑血管意外。有效控制血压至140/90 mm Hg，可以减少心脑血管事件，并可以有效降低死亡风险。当高血压病不严重时，可以在临床医师的指导下用1种药物小剂量开始治疗，不仅可以了解患者对某种药物的疗效和耐受性，又可以将药品不良反应降至最低。同时，嘱咐患者在平时生活中切记忌用牛奶送服抗高血压药(牛奶含有酪胺，酪胺能引起血压骤升)。该患者为高血压病合并糖尿病，更应注重降压质量，基于现有临床证据及《中国糖尿病患者血压管理的专家共识》，建议控制血压至140/90 mm Hg[5]。在使用胰岛素后应保证进食，重视药物的恰当应用以减少不良反应。在规范药物治疗的同时，患者尚需纠正不良生活方式，包括戒烟、戒酒及合理膳食(低盐、低脂饮食)，控制体质量，保持健康心态，进行适当的体育锻炼。

3　讨论

高血压病需要进行综合干预。临床药师参与高血压病合并糖尿病患者的治疗过程，协助制订个体化降压治疗方案，提供全方位的用药服务，有助于提高治疗效果、降低并发症发生风险，避免或减少药物相互作用及不良反应。

研究结果显示，血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂可延缓肾损伤的进展，在糖尿病合并高血压病患者的治疗中具有独特优势[6-8]。该患者入院前间断服用马来酸依那普利片降压治疗，期间一直伴随咳嗽症状。临床药师查询资料分析，干咳是血管紧张素转换酶抑制剂发生率最高的不良反应，目前其发生机制尚不明确，但与剂量相关性不大[9]，故于入院第3日建议调整马来酸依那普利片为替米沙坦片。该患者在给予苯磺酸氨氯地平片与马来酸依那普利片后血压仍然波动在170～160/110～100 mm Hg，根据《中国高血压防治指南2010》[1]，降压治疗应以长效制剂、小剂量联合用药为优，目前推荐的三联用药方案为钙通道阻滞剂+血管紧张素转换酶抑制剂(或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂)+噻嗪类利尿剂；且该患者双下肢有凹陷性水肿，有使用利尿剂的需要，故加用小剂量氢氯噻嗪联合降压。小剂量噻嗪类利尿剂对代谢影响很小，与其他抗高血压药联合应用可显著增强降压作用，尤其适用于老年高血压病患者，其不良反应与剂量密切相关，故采用小剂量可使患者获益[1-2]。该患者有磺胺类药物过敏史。资料表明，磺胺类药物与噻嗪类利尿剂同时存在磺胺基团，存在交叉过敏反应[10]，而相关药品说明书的描述并不一致，有的列为“禁忌证”，有的标注为“慎用”，有的则完全未提及。临床药师查询资料发现，磺胺类药物过敏与其化学结构确实有一定的相关性，但主要与磺酰胺基团上的取代基相关，而非磺胺基团本身[11-12]。鉴于所使用的氢氯噻嗪片的说明书标注为“慎用”，临床药师根据该说明书提醒临床医师可能存在过敏风险，用药过程需密切监护。经过药物治疗调整，病程中药学监护显示患者血压控制良好，未发生水、电解质紊乱及药物过敏等药品不良反应。

该患者体质量指数29.7 kg/m2，腹性肥胖，入院后持续院外胰岛素治疗方案，血糖控制不佳，加用二甲双胍治疗，以改善外周胰岛素抵抗。单独使用胰岛素的主要不良反应是低血糖和体质量增加，二甲双胍与胰岛素联合应用可增加胰岛素的敏感性，减少外源性胰岛素用量，减少体质量的增加，但同时也增加了低血糖发生风险。在胰岛素的规范注射方面仍存在一定的问题，主要集中于注射部位的选择、无菌操作及注射后针头皮下停留时间等，在老年患者中尤其严重[13]。针对这类患者，临床药师应加强药学监护，并进行相应的药学指导，教育患者正确识别低血糖症状和体征、加强自我血糖监测。病程中药学监护显示，未发生药品不良反应。

他汀类药物是治疗脂代谢紊乱的重要药物，尽管有研究结果表明，他汀类药物与糖尿病发病率升高相关，并可能与降脂强度及剂量相关[14]。对于已确诊为糖尿病或具有患糖尿病高风险的患者，其治疗的主要目标之一是减少并发症，尤其是心血管疾病，而减少心血管疾病的最佳方案是使用他汀类药物，降低低密度脂蛋白胆固醇。近期研究结果证明，他汀类药物治疗可减少糖尿病患者心血管事件的发生[15]。因此，他汀类药物在糖尿病患者的治疗中起着重要作用，其治疗心血管疾病的整体获益仍明显超过潜在的糖尿病风险。

综上所述，心血管内科患者多合并多种疾病，需终身服药治疗，高血压病合并糖尿病患者心血管病发生危险更高。由于糖尿病及高血压病均为慢性疾病，临床药师可帮助患者进行血糖、血压的管理，参与个体化降压治疗，更多地从药效学和药动学方面提供依据，结合患者病情，为医师提供治疗意见，评价药物疗效，鉴别药品不良反应，共同优化给药方案，有效提高临床用药的安全性、有效性。

[1]中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010[J].中国医学前沿杂志：电子版，2011，3(5)：42-93.

[2]国家卫生计生委合理用药专家委员会，中国医师协会高血压专业委员会.高血压合理用药指南：第2版[J].中国医学前沿杂志：电子版，2017，9(7)：28-126.

[3]中国医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南：基层版[J].中华全科医师杂志，201，12(8)：675-696.

[4]Afilalo J，Duque G，Steele R，et al.Statins for secondary prevention in elderly patients：a hierarchical bayesian meta-analysis[J].J Am Coll Cardiol，2008，51(1)：37-45.

[5]中华医学会内分泌学分会.中国糖尿病患者血压管理的专家共识[J].中华内分泌代谢杂志，2012，28(8)：614-618.

[6]Weber MA，Julius S，Kjeldsen SE，et al.Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical eve-nts in the VALUE trial[J].Lancet，2004，363(9426)：2049-2051.

[7]吴明洋，吕宏伟，杨会，等.糖尿病合并高血压患者的药学干预及临床治疗评价[J].医学理论与实践，2016，29(23)：3175-3177.

[8]蒋彬，吕建华.糖尿病合并高血压患者的药学干预及治疗评价分析[J].中国合理用药探索，2017，14(7)：43-44，54.

[9]杨素敏，何权瀛，苗懿德.血管紧张素转化酶抑制剂所致咳嗽与血管紧张素转化酶基因型相关性的研究[J].中华结核和呼吸杂志，2003，26(4)：203-205.

[10]国家药典委员会.中华人民共和国药典·临床用药须知[S].北京：化学工业出版社，2000：367.

[11]Harle DG，Baldo BA，Wells JV，et al.Drugs as allergens：dete-ctionand combining site specificities of IgE antibodies to sulf-amethox-azole[J].Mol Immunol，1988，25(12)：1347-1354.

[12]Carrington DM，Earl HS，Sullivan TJ.Studies of human IgE to a sulfonamide determinant[J].J Allergy Clin Immunol，1987，79(3)：442-447.

[13]龙学红，邓文郁，徐利.糖尿病患者院外自行注射胰岛素风险分析[J].华西医学，2012，27(3)：405-408.

[14]Sattar N，Preiss D，Murray HM，et al.Statins and risk of incident diabetes：a collaborative meta-analysis of randomised statin trials[J].Lancet，2010，375(9716)：735-742.

[15]Ridker PM，Pradhan A，MacFadyen JG，et al.Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention：an analysis from the JUPITER trial[J].Lancet，2012，380(9841)：565-571.