党如意 田国才 陈玲

复发性口腔溃疡（recurrent aphthous ulcers，RAU）对患者造成的不适感极为突出，此类患者的治疗需求较高，但并没有特异性的治疗。传统的治疗方式主要是局部的消炎止痛，如复方庆大霉素膜［1］，近年来，出现了针对全身免疫系统的治疗RAU的药物，如胸腺肠肽溶片［2］，加速局部愈合的新型药物如重组人表皮因子［3］，细胞因子［4］等。虽然治疗方式众多，但疗效并未达到理想要求，特别是对于复发率的控制。所以目前的治疗方式仍有待改进。有研究发现RAU患者的血清锌含量低于正常人［5－6］，于是国内外有用 Zn剂治疗病人的报道［7－10］，但研究结果存在分歧，故我们针对Zn剂治疗RAU患者的疗效，系统检索国内外文献，进行Meta分析，以期寻找Zn剂治疗RAU患者疗效的客观、科学的证据。探究Zn元素在口腔溃疡临床治疗中的作用和地位。

1 资料与方法

1.1 检索策略

以中文关键词“锌、复发性口腔溃疡”；“微量元素、复发性口腔溃疡”。英文关键词“Zn，recurrent aphthous ulcer”；“trace element，recurrent aphthous ulcer”检索 Pubmed、CENTRAL、EMbase、中国知网、万方数据库中关于锌剂治疗口腔溃疡的随机对照实验（randomized controlled trials，RCTs）的文献（将随机交叉对照实验当作特殊的RCTs，只提取洗脱前的数据），追溯相关文献，同时手动筛检纳入文献的参考文献和网络信息。文献检索步骤；①从个中英文数据库中检索出相关的原始论文，并对所获文献的文题、摘要、所用主题词、关键词进行分析，以进一步确定检索的关键词。②运用相关主题词、关键词进行数据库检索。若摘要初步符合纳入标准，则进一步查找并阅读全文。③通过所获文献后的参考文献进一步检索。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 研究类型 随机交叉对照实验（只提取洗脱前的数据）、随机对照实验。

1.2.2 研究对象 纳入标准：经临床确诊为口腔溃疡患者。实验组患者治疗措施仅为给予硫酸锌或者葡萄糖酸锌治疗，无其他治疗方式。对照组患者仅给予安慰剂。临床愈后指标明确。排除标准：①重复发表的文章；②不符合纳入标准的研究（如给予了除硫酸锌外其他的治疗）。

1.2.3 干预措施 实验组为给予硫酸锌或葡萄糖酸锌治疗。对照组为给予安慰剂。

1.2.4 结局指标 ①口腔溃疡的复发率；②口腔溃疡面的面积、数量、持续时间。

1.3 文献风险偏倚评估

按照Cochrane风险偏倚评估标准，对每篇RCTs的风险偏倚进行独立评价：①随机序列的产生；②分配隐藏；③对研究者和受试者施盲；④研究结果盲法评价；⑤结果数据的完整性；⑥选择性报告研究结果；⑦其他偏倚来源。对每条指标均采用“低度偏倚”、“不清楚”或“高度偏倚”进行判定。

1.4 资料分析

采用STATASE软件进行Mata分析。首先对纳入研究纳入研究的基本特征进行异质性检验，若各研究具有同质性（P＞0.1，I2＜50%）则采用固定效应模型；若存在异质性（P≤0.10，I2≥50%），则应考察异质性的来源，去除异质性；若异质性仍存在，而这些研究具有临床同质性，则应用随机效应模型进行Meta分析；若各研究之间存在明显的临床异质性而不能合并，则采用描述性分析。本研究纳入主要结局指标均为计数资料，因此采用相对危险度（RR）作为统计量，并计算其95%CU，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献筛选结果

共计检索到307篇文献，初筛选出文献97篇，两名研究人员通过阅读文章题目和摘要筛出与研究相关的23篇文章，通过阅读全文后排除19篇，最终纳入4篇文章［7］～［10］，共计156例患者。

2.2 纳入研究的质量评价

纳入的4篇文献中，3篇英文文献质量较高，其中RECEP和HUBERT仅在分配隐藏和存在高度偏倚风险，而WRAY的7个风险来源均为低风险。剩余的中文文献在分配隐藏、患者与医生盲法、疗效评价者盲法等方面存在高度偏倚风险，质量中等（表1）。

2.3 纳入研究的一般情况

所有研究均按年龄、性别、种族的相似性来匹配对照组，组间可比性好。具体一般情况见表2。

表1 纳入研究的质量评价Tab 1 The quality evaluation of included studies

表2 纳入研究的一般情况Tab 2 Characteristics of the included studies in thismeta-analysis

表3 锌剂治疗复发性口腔溃疡的Meta分析结果Tab 3 Themeta-analysis result of zinc medicine in the treatment of recurrent aphthous ulcer

图1 Zn剂治疗口腔溃疡的森林图Fig 1 The forestmap of Zinc medicine in the treatment of recurrent aphthous ulcer

2.4 Meta分析结果

纳入4个研究，研究间异质性较小（P＝0.213，I2＝33.2%）。故采用固定效应模型。森林图和Meta分析结果显示锌剂对复发性口腔溃疡有明显疗效（P＜0.001）。具体结果见表3，森林图见图1。

2.5 发表性偏倚

利用Begg＇test绘制漏斗图（图 2）发现，纳入的4篇文献完整的出现在图上，以合并效应量RR值（图中红线）为中心散开分布，基本对称，呈倒置漏斗形，提示无明显发表偏倚。z＝0.34（continuity corrected），Pr＞｜z｜＝0.734（continuity corrected）。表明无明显发表偏倚。

3 讨 论

3.1 方法学评价

本次Meta分析纳入了3篇英文RCTs和1篇中文的RCTs，采用Cochrane风险偏倚评估工具评价的结果表明均存在一定程度的偏倚，但分析后发现文献的研究方法基本类似，结局评价指标变异性小，且均描述了具体随机方法和过程，故总体来说，纳入4个RCTs可信度高。

图2 锌剂治疗口腔溃疡的漏斗图Fig 2 The funnel plot of zinc medicine in the treatment of recurrent aphthous ulcer

3.2 主要研究结果

本研究纳入4篇文献共156例患者。对使用Zn剂治疗和不使用任何治疗进行临床结果的对比。经过一系列的研究发现，使用Zn剂治疗有明显的疗效（P＜0.01）。除了 Wray报道了4例不良反应外，其余RCTs中未见不良反应的报道。

3.3 异质性

Meta分析结果图一显示P＝0.213，I2＝33.2%。说明本次Meta分析异质性很低。

3.4 研究意义

沙月琴等［11］、蔡华雄［12］研究发现 RAU患者与正常人的血清Zn含量无明显区别，认为锌元素与RAU没有关系。Wray研究发现让25名病人接受锌剂治疗，除其中1名因为怀孕中止实验，4名病人因出现不良反应而中止实验，余下20人口腔溃疡数量、大小、持续时间均未见明显疗效。认为锌对RAU并无治疗作用。此次Meta分析发现，给RAU患者锌剂治疗具有良好疗效。

补锌是一种安全的治疗方式。在纳入研究的156例患者中，只有4例不良反应被报道。而世界健康组织推荐每日锌的摄取量为15～100 mg／d。本次纳入文献除了HUBERT 10名患者由于连续3周以220 mg／d给予硫酸锌效果不明显而将剂量加到 660 mg／d外（未见1例不良反应），其余3个研究锌量均在安全范围内。证明在15～100 mg／d的安全范围内给予锌是安全而有效的，短期大量的锌给予安全范围目前尚无定论，所以建议在安全范围即15～100 mg／d内补充锌。

锌剂治疗RAU有一定局限性。因为锌剂短期的效果并不明显，实验中锌剂给予持续时间都在1个月以上。所以，锌剂治疗应与其他显效快的药物联合使用，这样才能取得较好的近远期疗效。目前临床上治疗RAU。局部用药有传统的消炎止痛，如复方庆大霉素膜［1］。也有最近的应用药物牙膏蒲地蓝牙膏［13］和激光［14］治疗口腔溃疡的，均取得了一定疗效。全身用药则包括近年来出现的针对全身免疫系统的治疗RAU的药物，如胸腺肠肽溶片［2］，加速局部愈合的新型药物如重组人表皮因子［3］，细胞因子［4］等。虽然治疗方式较多，但鲜见给予Zn剂治疗方式。而鉴于锌剂治疗是一种安全有效、便宜便捷的治疗方式，我们认为可以在临床上推广锌剂联合其他快速显效药物治疗RAU的治疗方式。而具体的联合治疗方式已有一些实验探究，如知柏地黄浓缩丸联合葡萄糖酸锌口服液治疗复发性口腔溃疡的疗效研究［15］，锡类散和葡萄糖酸锌治疗复发性口腔溃疡106例［16］，均取得了良好的治疗效果，除了药物治疗以外，祖国医学中的针刺疗法对于口腔溃疡也有一定的疗效［17］。

目前公认的口腔溃疡病因有免疫因素、遗传因素、系统性疾病因素、感染因素、环境因素、氧自由基因素、微循环因素等。而通过补锌取得了良好的治疗效果及一些表明RAU患者血清锌低于正常人的研究［5－6］，提示缺锌是复发性口腔溃疡一个危险因素。锌剂治疗RAU的机制可能是，锌能促进细胞免疫［18］，并且能通过加速细胞分裂进程来促进创伤愈，如有研究报道含有锌的漱口水能有效促进复发性口腔溃疡的创伤愈合［19］。目前，Zn与引起RAU的其他致病因子关系尚不明确。因此需要在后续实验中探明Zn剂治疗与其他影响因子的关系，在临床治疗时期待更高质量的研究来指导临床实践。也可以开展更多锌剂与其他治疗药物的联合治疗研究。以期找到更好的治疗方式。

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