谭锐泉　孙淑芬　彭力平　王立新

深圳市中医院骨科（广东深圳 518033）

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是好发于中老年女性的关节软骨退变性疾病，常导致膝关节肿胀、畸形及功能受限，给家庭、社会带来沉重的经济负担［1］。Wnt通路对软骨代谢起调控作用［2］。硬化蛋白（sclerostin，SOST）通过抑制Wnt通路激活而抑制骨形成［3］。SOST在KOA患者软骨下骨中的表达随病变加重而降低［4］。泰国KOA患者血浆SOST浓度与其软骨退变程度负相关［5］。文献报道血液中的CTX⁃II、AGG1和AGG2水平可以反映软骨损伤程度［6］。本研究拟综合分析血浆SOST、CTX⁃II、AGG1和AGG2与KOA的关系，以探讨其临床意义。

1　对象与方法

1.1研究对象选择2016年1月至2017年3月期间于深圳市中医院就诊的女性KOA患者95例为试验组，同期选择参加健康体检的95例女性作对照。纳入研究的KOA患者符合美国风湿病学会的诊断标准。符合以下任意1条排除试验：（1）患有硬化性骨化病、Van Buchem病、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、化脓性性关节炎、痛风性关节炎、骨折、骨坏死等；（2）合并心血管、肝、肾、消化系统、造血系统等内科疾病及精神病患者。

1.2临床数据收集记录年龄、身高、体质量、体质指数（body mass index，BMI）；KOA根据KL法进行分级［10］。受试者于清晨空腹抽取肘静脉血，ELISA法检测血浆 SOST、CTX⁃II和 AGG1、AGG2浓度。SOST和CTX⁃II试剂盒购于武汉华美生物，检测低限分别为31.25 pg/mL和0.312 ng/mL；AGG1和AGG2试剂盒购于北京北欧生物，检测低限分别为34.6和0.24 ng/mL。

1.3统计学方法采用SPSS 18.0统计软件分析，正态分布数据用均数±标准差表示，非正态分布数据用中位数（四分位数）表示。两组间比较采用Wilcoxon非参数检验，Pearson法进行相关分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组受试者的临床资料95例KOA患者平均病程9（3～14）年，试验组与对照组年龄、BMI之间差异无统计学意义。试验组血浆SOST浓度低于对照组（P＜ 0.001）。试验组血浆CTX⁃II、AGG1及AGG2浓度高于对照组（P＜0.01）。见表1。

表1　两组一般临床资料况比较Tab.1　Characteristics of knee osteoarthritis patients and controls ±s

表1　两组一般临床资料况比较Tab.1　Characteristics of knee osteoarthritis patients and controls ±s

变量例数年龄（岁）BMI（kg/m2）SOST（pg/mL）CTX⁃II（ng/mL）AGG1（ng/mL）AGG2（ng/mL）试验组95 66.5±4.5 28.8±6.0 828.1±314.9 12.6±7.4 23.9±18.5 7.1（1.9 ～ 13.9）对照组95 65.9±4.0 27.5±6.3 1210.5±291.6 8.7±3.1 12.1±9.4 3.5（0.8 ～ 6.7）P值–0.640 0.852＜0.001 0.009＜0.001 0.002

2.2KOA患者的血浆SOST浓度比较KL 2、3、4级分别有25、28、42例，血浆SOST浓度分别为（1179.9± 231.7）、（922.0 ± 164.0）、（556.0 ± 144.6）pg/mL，说明KL分级越高，SOST浓度越低（P＜0.001）。

2.3血浆SOST浓度及软骨基质降解标记物的相关分析Pearson分析显示试验组血浆SOST浓度与CTX⁃II负相关（图1），与AGG1（图2）、AGG2（图3）呈负相关。

2.4血浆SOST浓度与KL分级的相关分析试验组血浆SOST浓度与KL分级呈负相关（图4）。

3　讨论

随着社会老年化的发生以及肥胖人群的增多，KOA的发病率逐年上升［1］，这必将会给患者家庭以及社会医疗支出带来沉重的负担。在体液中寻找能反映KOA患者病变严重程度的生物标志物一直是研究的热点［7-8］。本研究发现KOA患者的血浆SOST浓度要明显低于对照组，且随着KL等级的增加，SOST浓度会明显减少。Wnt信号通路在调节软骨代谢和KOA发病方面起到重要作用［2］。VELASCO等［9］发现KOA患者的Wnt通路关键蛋白AXIN2表达高于骨折患者，说明Wnt通路与KOA有关。而SOST通过结合LRP5/6受体来抑制Wnt/β⁃catenin 通路激活和骨形成［10］。BOUAZIZ等［11］发现敲除SOST基因的大鼠出现严重的KOA，蛋白聚糖酶和X型胶原的表达也会增加，证明缺乏SOST会加速KOA进展。可以推测SOST对关节软骨可能具有保护作用。与本研究结果一致，在临床上有助于判断KOA病情以及评价有效药物的治疗靶点。

图1　KOA患者血浆SOST浓度与CTX⁃II相关Fig.1　Plasma SOST levels correlated with CTX⁃II in knee osteoarthritis patients

图2　KOA患者血浆SOST浓度与AGG1相关Fig.2　Plasma SOST levels correlated with AGG1 in knee osteoarthritis patients

图3　KOA患者血浆SOST浓度与AGG2相关Fig.3　Plasma SOST levels correlated with AGG2 in knee osteoarthritis patients

图4　KOA患者KL分级与血浆SOST浓度的相关分析Fig.4　Plasma SOST levels correlated with disease severity in knee osteoarthritis patients

维持正常软骨结构与功能主要依赖于II型胶原蛋白与聚集蛋白聚糖的合成与降解处于动态平衡。研究发现血液中Ⅱ型胶原蛋白的裂解产物CTX⁃II和聚集蛋白聚糖的降解标志物AGG1和AGG2浓度随着软骨破坏加重而升高［6］。本研究发现KOA患者的血浆CTX⁃II、AGG1及AGG2浓度明显高于对照组，KOA患者低水平的血浆SOST浓度与高水平的CTX⁃II浓度负相关，与高水平的AGG1和AGG2均呈负相关。

本研究证实了血浆SOST浓度随着KOA患者病情加重而降低，且与软骨破坏的标志物CTX⁃II、AGG1和AGG2均呈负相关，而提高KOA患者血浆SOST浓度是否可以逆转或延缓KOA的进展呢？需要我们进一步完善相关机制研究。本项研究不足在于只进行了横断面研究，仅仅观察到随着KOA的病情进展，血浆SOST浓度呈下降趋势，无法确定两者之间是否存在因果关系。进一步探究SOST与KOA中软骨退变的关系，可能有助于监测疾病的进展，评价病情的严重性及为治疗提供新的思路。

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