吴凡　郑家平　邵国良　罗君

原发性肝细胞癌（HCC）为临床常见肿瘤疾病。在我国，HCC病死率在消化系统恶性肿瘤中列第3位，每年约有10～12万例患者死于HCC[1]。HCC发展迅速、起病隐匿，在患者明确诊断时，肿瘤往往发展到了中晚期，且HCC常伴门静脉癌栓（PVTT）[2]。研究发现，PVTT与HCC肝内外转移、复发及门静脉高压、肝功能衰竭均密切相关，如不予有效干预，HCC伴PVTT患者平均生存期仅2.7～4.0个月，预后很不理想[3]。近年来，临床针对HCC伴PVTT提出多种非手术治疗方法，包括放疗、经皮肝动脉化疗栓塞（TACE）、分子靶向治疗等，其中TACE联合放疗是目前最常用的方法之一[4]，而放疗包括体内局部125I放射性粒子植入与体外三维适形放疗（3DCRT）、伽玛刀放疗等。本研究旨在观察并比较TACE治疗前提下，125I放射性粒子植入与3DCRT对HCC伴PVTT的临床疗效，现报道如下。

1　对象和方法

1.1对象选取2013年7月至2015年7月浙江省肿瘤医院收治的HCC伴PVTT患者65例，纳入标准：（1）初次诊断者；（2）年龄18～75岁；（3）功能状态评分0～1分；（4）肝功能Child-Pugh分级为A或B级；（5）获得患者知情同意。排除标准：（1）合并其他器质性病变者；（2）门静脉主干因PVTT引致的完全阻塞者，且不存在门静脉侧支循环建立或PVTT累及肠系膜上静脉、脾静脉；（3）肝功能Child-Pugh分级为C级；（4）PLT＜60×109/L，PT＞18s，血清白蛋白＜28g/L；（5）病毒性肝炎活动期。其中32例（观察组）采用TACE联合125I放射性粒子植入治疗，33例（对照组）采用TACE联合3DCRT治疗。所有患者均参照HCC诊疗规范（2015年版）[5]确诊；根据PVTT的范围分为3型[6]，分别为A型（门静脉主干PVTT）、B型（门静脉一级分支PVTT）和C型（门静脉二级及以下分支PVTT）。两组患者性别、年龄、肿瘤大体分型、甲胎蛋白（AFP）水平、肝功能Child-Pugh分级、有无肝外转移、PVTT分型等比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1　两组患者一般资料比较[例（%）]

1.2方法

1.2.1仪器（1）125I放射性粒子植入治疗应用密封籽源125I放射性粒子，长4.5mm，直径0.8mm，活度0.6 mCi，平均能量27～35KeV，穿透半径1.7cm，半衰期为60.2 d。治疗计划系统（TPS）为天津赛德生物制药公司生产的近距离放射治疗三维TPS设备。引导系统为德国Siemens 16排螺旋CT。扫描条件为120kV，180mAs，层厚及层间隔均为5mm。（2）3DCRT定位系统：CT-sim扫描设备为Philips Brilliance 16排螺旋CT或GE Light Speed 4排螺旋CT，扫描条件为120kV，180mAs，层厚及层间隔均为3mm。放疗设备：RayStation4.0V（RaySearch Laboratories AB）制定放疗计划；直线加速器为瑞典医科达PRECISE全数字化直线加速器。

1.2.2治疗两组患者均先行常规TACE，术后3d复查肝、肾功能。TACE术后2周内针对PVTT及其周围肿瘤组织分别行125I放射性粒子植入治疗（观察组）和3DCRT（对照组）。观察组患者术后1周复查肝功能、凝血功能、血常规。对照组患者放疗期间每周复查以上指标。两组患者均于治疗后4～6周行CT或MRI动态增强扫描及AFP检测作疗效评价，并评估是否需要再次接受TACE及125I粒子植入或3DCRT，以后间隔1～3个月复查和随访。

1.2.2.1TACE应用Seldinger法使用4F-RH导管经股动脉穿刺插管至腹腔干（或肝总动脉）、肠系膜上动脉、肾动脉或膈动脉等，确定肿瘤规格、数量，明确位置和供血动脉。利用3F微导管超选直至肿瘤供血动脉。经导管灌注奥沙利铂（艾恒，江苏恒瑞医药股份有限公司）100～150mg，再以表阿霉素（法玛新，美国辉瑞制药有限公司）30mg+超液化碘油（法国Laboratorie Guerbet公司）（10～20ml）缓慢注入肿瘤供血动脉内。再依据肿瘤血供情况选择不同大小的Embo Sphere微球（美国波科Biosphere Medical，300～700μm）适量栓塞肿瘤供血动脉。对合并肝动脉-门静脉瘘患者，先用碘油明胶海绵复合型栓塞剂或300～700μm微球封堵瘘口[7]，然后再行肿瘤供血动脉化疗栓塞术。

1.2.2.2CT引导125I放射性粒子植入观察组患者手术开始前，行肝脏CT动态增强检查，全面定义PVTT和四周肝内肿瘤为靶区。在TPS系统内导入影像学资料，制定计划过程中，要求布源点分布于癌栓内部和其周围肝肿瘤实质内，靶体积比（TVR）＞95.0%，靶区90%致死率剂量（D90）为120～160Gy，并最大限度保护周边重要组织器官处于安全照射范围。术中穿刺路径避开大血管及重要组织器官如胆囊、胰腺等。在开始粒子植入之前，首先进行CT定位，后依照TPS计划，选定穿刺面、点以及布源位置。完成局部麻部之后，使用规格为18G的粒子植入针穿刺，到位之后结合治疗计划布源，粒子的植入间距为0.5～1.0cm，完成后拔针，针道用明胶海绵颗粒（710μm）加以封堵处理。完成手术后行上腹部CT平扫，全面验证粒子放置数量和位置，并评估有无肝脏、腹腔出血、粒子移位等不良反应，发现冷区及时补种粒子。

1.2.2.33DCRT对照组患者仰卧，两手交叉上举直至前额，使用水解塑料膜固定体位，在体表、体模以及治疗床标记出正确位置，减少摆位误差。患者在平静呼吸状态下行CT定位薄层（3mm）增强扫描，范围上界为气管隆突平面下，下缘至右肾下缘，CT定位图像传输至RayStation4.0V（RaySearch Laboratories AB）制定放疗计划。大体肿瘤体积（GTV）为PVTT、靠近的肝内原发灶或肝内原发灶直接侵犯至门静脉而形成的癌栓。临床靶区体积（CTV）：于GTV位置均匀扩大5.0～10.0mm；内靶体积（ITV）：根据肿瘤随呼吸运动的程度，于CTV基础上外放5mm。计划靶区体积（PTV）：以ITV为基准，从三维方向外扩5～6mm。加强控制计量，保证危及器官在耐受剂量之下。肝脏剂量在25 Gy之下，使接受＞30.0 Gy剂量照射的正常百分体积（V30）达到最小化。85%～90%等剂量面完全覆盖PTV，其内部剂量差异在±5%以内[8]。设置4～6个共面或非共面放射野，单次照射剂量1.8～2.0 Gy，3～5次/周，肿瘤总剂量43.2～50.4Gy。放疗期间给予积极的保肝、护胃、对症支持治疗。

1.3PVTT疗效评价由2位高级职称影像科医师审读患者治疗前后MRI及CT资料，评价治疗后PVTT变化情况，同时查看肝脏中肿瘤详情、是否发生远处转移。PVTT疗效评价标准：（1）临床缓解（CR）：既往PVTT消失；（2）部分缓解（PR）：既往PVTT减少幅度≥30%；（3）稳定（SD）：既往PVTT无显著增加（＞20%）或缩小（＜30%）；（4）病灶进展（PD）：PVTT范围增大超过20%或出现新发病灶。有效=CR+PR，疾病控制=CR+PR+SD。1.4观察指标（1）观察两组患者治疗情况。（2）比较两组患者PVTT近期（治疗后3个月）疗效。（3）比较两组患者生存情况：随访截至2017年1月，观察并比较两组患者中位生存期（从治疗开始，50%的患者能存活过这个时间）、中位进展期（从治疗开始至50%患者肿瘤无法控制，疾病开始进展的时间）及1、2、3年生存率。（4）比较两组患者的住院时间与治疗费用。（5）比较两组患者并发症发生情况。

1.5统计学处理应用SPSS 18.0统计软件；计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以频数和构成比表示，两组比较采用χ2检验或四格表χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，两组患者生存率的比较采用log-rank检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者治疗情况两组患者均顺利完成TACE。观察组患者均顺利植入125I放射性粒子，技术成功率100%；共行粒子植入40次，平均1.3次/例，15～70粒/次；总植入粒子1 421粒，平均44.4粒/例；粒子植入区实际D90≥120Gy者22例，＜120Gy者10例。对照组患者均顺利完成3DCRT；患者单次照射剂量1.8～2.0 Gy，肿瘤总剂量43.2～50.4Gy，其中＜45 Gy者4例，≥45 Gy者29例。

2.2两组患者PVTT近期疗效比较见表2。

表2　两组患者PVTT近期疗效比较[例（%）]

由表2可见，观察组患者PVTT治疗有效率明显高于对照组（P＜0.05），疾病控制率与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3两组患者生存情况比较见表3、图1。

表3　两组患者生存情况比较

图1　两组患者生存曲线比较

由表3、图1可见，观察组患者中位生存期、中位进展期均长于对照组。观察组患者1、2、3年生存率分别为53.1%、28.1%、12.5%，对照组患者1、2、3年生存率分别为30.3%、6.0%、0.0%。两组患者1年生存率比较差异无统计学意义（P＞0.05），观察组患者2、3年生存率均高于对照组（均P＜0.05）。

2.4两组患者住院时间与治疗费用比较观察组患者住院时间2～9（5.53±1.95）d；对照组患者住院时间31～69（40.24±8.67）d；观察组患者住院时间明显短于对照组（P＜0.05）。观察组患者治疗费用1.0～4.52（2.58±1.07）万元，对照组患者治疗费用4.0～10.0（5.27±1.52）万元，观察组患者治疗费用明显少于对照组（P＜0.05）。

2.5两组患者并发症发生情况比较两组共49例患者（75.38%）TACE后出现轻/中度肝功能指标（ALT、AST、TBil、白蛋白、PT等）异常，经护肝治疗3～10d基本恢复正常。观察组5例患者（15.63%）在粒子植入过程中有明显针道出血，立即予以针道内明胶海绵颗粒封堵处理，无术后大出血发生；1例患者（3.13%）治疗期间发生腹腔内感染伴发热，抗炎治疗3d后好转；1例患者（3.13%）治疗期间腹痛明显，止痛药物缓解效果不佳，经外照射补救后好转。对照组8例患者（24.24%）在外照射后出现骨髓抑制（3度），予以重组人粒细胞集落刺激因子（惠尔血，日本协和发酵麒麟株式会社）、参麦注射液（正大青春宝药业有限公司）等处理后基本恢复；1例患者（3.03%）出现胃肠道反应，予以甲氧氯普胺（胃复安，无锡市第七制药有限公司）对症处理后好转；2例患者（6.06%）出现发热，暂停放疗1周后好转。所有患者均未出现肝脓肿、肝破裂、消化道溃疡或出血等严重并发症。

3　讨论

HCC是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，病情进展迅速。PVTT是导致HCC复发和转移的主要因素之一，直接影响患者的生存质量和生存时间。因此，如何对PVTT进行有效的治疗，控制其进展和肝内转移，是提高晚期HCC患者生存质量的关键。

既往观点认为，对于肝功能Child-Pugh分级A/B级的HCC伴PVTT患者，首选外科手术，但因术后短期内肿瘤复发，故手术治疗受到很大限制。且患者预后与PVTT的部位密切相关。为能提高HCC伴PVTT患者的生存率，临床尝试不同的治疗方法。近年来，各种非手术介入方法先后用于治疗HCC伴PVTT。研究发现，PVTT为肝动脉-门静脉双重供血，因此TACE不仅能阻断肝肿瘤的血供，同时也对PVTT起到化疗栓塞的作用。Meta分析显示，TACE应用于HCC伴PVTT的治疗是安全、有效的[9-10]。但也发现TACE主要作用在控制肝内原发肿瘤病变部位，其在治疗癌栓方面效果不佳，通常仅有极少的碘化油栓可进入到癌栓中[11]。Niu等[12]发现癌栓越接近门静脉主干，治疗效果越差。这也是目前TACE对PVTT治疗效果欠理想的重要原因。近年来，更多学者选择在基于TACE前提下，联合放射性治疗。有学者对19例HCC伴PVTT患者开展TACE治疗[13]，发现1、2年生存率分别为40.6%、10.2%。刘清欣等[14]开展多普勒超声引导下125I粒子条联合金属支架在门静脉中植入+TACE治疗HCC伴PVTT也取得了满意成效。因此，基于TACE前提下，进行放射性治疗是目前公认的相对有效的治疗方案。但对于HCC伴PVTT的患者，在TACE治疗后针对PVTT选择粒子植入内照射或外照射，哪种方法更有优势，目前尚无定论。

本研究对HCC伴PVTT患者分别进行TACE联合125I放射性粒子植入或TACE联合3DCRT治疗，结果显示观察组患者PVTT治疗有效率明显高于对照组，疾病控制率与对照组比较差异无统计学意义。分析其原因，可能有以下两点：（1）PVTT的肿瘤类型早期以增殖型为主，对放射线比较敏感，癌栓短期内易失去活性或处于停滞状态，癌栓大小不进展，因此也可认为癌栓得到控制，故两组患者疾病控制率无统计学差异。（2）肿瘤的增殖周期对放射线的敏感度有时相性，即处于G2和M期的肿瘤细胞对放射线较敏感，因而短期的外照射只对处于特定时相的这一部分肿瘤细胞有效，而植入癌栓内的125I放射性粒子半衰期为59.6d，可持续、有效地作用于各个增殖周期的肿瘤细胞，且植入性粒子较体外放疗局部照射剂量更高，因而观察组较对照组在短期内可得到更有效的治疗。

进一步观察两组患者的远期疗效发现，观察组患者中位生存期、中位进展期均长于对照组。观察组患者1、2、3年生存率分别为53.1%、28.1%、12.5%，对照组患者1、2、3年生存率分别为30.3%、6.0%、0.0%。两组患者1年生存率比较差异无统计学意义，观察组患者2、3年生存率均高于对照组。分析其原因，笔者认为一般2个半衰期内125I放射性粒子较外照射持续时间长，局部照射剂量高，瘤体接受有效照射剂量更多，因而观察组患者肿瘤进展相对缓慢；另一方面由于正常全肝照射耐受剂量仅为30～50Gy，限制了对照组外放疗的设定剂量，而这个剂量在控制PVTT生长是不满意的；此外，由于外照射时呼吸运动的影响，肿瘤治疗体积丢失率高，且外放疗的治疗间隔周期较长，放疗期间出现癌栓有效控制率低或癌栓转移，以上因素均可导致对照组疾病进展时间较观察组缩短，并影响其生存率。两组患者1年生存率无统计学差异，笔者认为其可能原因是观察组约1/3患者植入粒子的有效致死剂量D90＜120Gy，其生存率往往＜1年，考虑为放射剂量不足以杀死肿瘤，导致局部肿瘤未控，继而肿瘤快速进展播散和肝功能恶化，生存期缩短；因而两组患者1年病死率均偏高，这也解释了两组的中位生存时间相仿。但对于癌栓有效控制率较高的患者，观察组患者2、3年生存率均高于对照组。这也可以说明，癌栓内粒子植入较外照射在提高患者的远期生存率方面更胜一筹。

两组患者分别出现不同类型、不同程度的并发症。其中观察组患者以针道出血发生率最高，予以针道内明胶海绵颗粒封堵止血处理是极其简便有效的方法。而对照组患者以放疗后骨髓抑制最为常见，通常予以重组人粒细胞集落刺激因子处理可有效改善。两种治疗方案均适应证广、并发症相对较少，但粒子植入相对较便捷，因而在住院时间、治疗费用上粒子植入治疗更占优势。

综上所述，HCC伴PVTT患者经TACE治疗后，肝内病灶得到控制的前提下，125I放射性粒子植入与3DCRT短期内均可控制PVTT进展，但125I放射性粒子植入治部在癌栓的减瘤方面更有优势；从远期疗效来看，125I放射性粒子植入治部可有效延长PVTT进展时间，提高生存率。

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