李卓伶 程 鹏 程青青 何东仪 沈 杰 岳 涛 朱 琦 汪荣盛△

（1.扬州大学医学院，江苏 扬州 225001；2.上海市光华中西医结合医院，上海 200052）

类风湿关节炎（RA）是一种高度致残性自身免疫性疾病，以进行性骨侵蚀及骨破坏为主要特征。RA的原因及发病机制尚不明确，所以没有治愈的疗法，治疗本病以控制病情，减轻患者病痛为主［1］。目前已证实，早期强化治疗可以改善RA的长期预后［2］。中医学在治疗RA方面有非常丰富的宝贵经验及优势，大量文献报告［3-4］证实，中医药可以利用其多靶点、多环节、多层次的作用机制，提高RA的治疗效果、缓解RA病情、降低患者致残率、改善生活质量、减少或避免西药的部分不良反应，从而可能获取比西药或中药单独治疗更好的疗效，使患者在RA的长期治疗中获益。因此，笔者提倡中药制剂联合小剂量西药联合治疗RA。双乌风湿合剂是上海市光华中西医结合医院前辈老专家陈之才教授的经验方，临床用以治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎，疗效确切。本研究通过随机对照试验评价其对中度RA（寒湿痹阻证）急性发作期的临床疗效和安全性，为今后深入研究和临床推广建立基础。现报告如下。

1 资料与方法

1．1 病例选择 1）诊断及辨证标准：诊断标准及急性发作期的判断参考美国风湿病协会1987年修订的RA分类标准［5］及2010年ACR和EULAR提出的RA分类标准［6］执行。中医辨证标准根据国家中医药管理局《22个专业95个病种中医诊疗方案（合订本）》中尪痹（类风湿关节炎）中医诊疗方案（试行）寒湿痹阻证［7］执行。症状表现为肢体关节冷痛，局部肿胀，屈伸不利，关节拘急，局部畏寒，得寒痛剧，得热痛减，皮色不红，舌胖，舌质淡暗，苔白腻或白滑，脉弦缓或沉紧。疾病活动度的分度以 DAS28（ESR）值为分度［8］。 2）入选标准：（1）疾病活动度符合：3．2＜DAS28［血沉（ESR）］≤5．1 为中度；疾病处于急性发作期；（2）年龄18～65岁，性别不限；（3）筛查时如果受试者正在口服糖皮质激素，则剂量（相当于泼尼松的剂量）必须稳定在≤10 mg/d至少已4周。如果受试者正在服用NSAIDs，则剂量至少已稳定4周。如果在入选试验前受试者已接受甲氨蝶呤和（或）来氟米特的治疗，至少需接受治疗3个月，且剂量稳定已至少4周。（4）受试者同意配合接受相关检查、治疗并参与此次临床疗效评价，受试之前被告知观察随访过程中的相关情况及注意事项，并且签署知情同意书。3）排除标准：（1）患有累及关节的其他风湿性疾病者，如系统性红斑狼疮、皮肌炎、干燥综合征、强直性脊柱炎、痛风等；（2）对试验药物过敏或过敏体质的患者；（3）妊娠与哺乳期及打算近期受孕的妇女；（4）受试者在4周内使用过与试验有关的病情缓解药物 （氯喹、青霉胺、柳氮磺胺吡啶等）；（5）依从性差者或正在参加其他药物试验者。

1．2 病例资料 选择2011年6月至2013年6月上海市光华中西医结合医院关节内科门诊及住院RA（寒湿痹阻证）患者132例，随机分为治疗组与对照组各66例。分组方法：由SAS9．0软件包生成随机数字表并制作随机卡片，按照随机卡片由计算机产生序号、随机数及分组数，制成随机卡装信封密封备用。合格受试者按进入临床的先后顺序入组，拆开号码相同的信封，按信封内卡片规定的分组进行治疗。治疗组男性20例，女性 46 例；年龄（52．29±9．17）岁；病程 2～160 个月，平均（77．39±65．94）个月。 对照组男性 17 例，女性49 例；年龄（54．46±9．52）岁；病程 2～240 个月，平均（82．46±67．42）个月。 两组病例病程、年龄、性别等临床资料分布经比较差异无统计学意义（P＞0．05）。在治疗过程中，治疗组有9例患者脱落（3例失访，4例因出现肝损伤，1例出现腹泻，1例出现头晕脱发），完成试验者共伤57人；对照组有8例患者脱落（2例因白细胞减少，5例因肝损伤，1例失访），完成试验者共58人。

1．3 治疗方法 1）对照组予（1）甲氨蝶呤片（上海信谊药业有限公司生产，国药准字H31020644，批号：20100201，规格：2．5 mg/片），口服，每次 10 mg，每周 1次，餐后服。（2）来氟米特（福建汇天生物药业有限公司生产，国药准字H2010550，批号：20100120，规格：10 mg/片），口服，每次 10 mg，每日 1 次，餐后服。 2）治疗组在对照组基础上予双乌风湿合剂 （上海市光华中西医结合医院制剂室批量生产，批号：YZ120192，规格：500 mL/瓶）。每日3次，每次20 mL，餐后服。两组均连续观察3个疗程，每个疗程为4周。

1．4 观察指标 1）临床观察指标：关节肿胀数SJC、关节疼痛数TJC、受试者整体状况评估VAS评分、生活质量HAQ评分。2）实验室指标：ESR、C反应蛋白（CRP）。 3）病情活动评分［8］（DAS28）：采用欧洲风湿病联盟（EULAR）的标准［8］执行。4）中医证候积分变化：参照《22个专业95个病种中医诊疗方案（合订本）》中尪痹（类风湿关节炎）中医诊疗方案（试行）寒湿痹阻证特点［7］，主症按其病情无、轻、中、重程度分别赋予 0 分、1分、2分、3分；次证则赋予0分、1分。5）安全性指标：生命体征、血常规、尿常规、粪常规粪潜血、肝肾功能、心电图、胸部X线平片。6）不良反应评价：试验过程中，若出现不良反应，必须如实记录其发生时间、具体表现、处理措施等，并记录分析原因，及时判断不良反应的发生是否与试验用药有关，并判断事件严重程度，据此计算不良反应的发生率。

1．5 中医疗效评估标准 治疗0周、4周、8周、12周评估，参照《22个专业95个病种中医诊疗方案（合订本）》［7］。临床缓解：中医临床症状基本缓解，症状积分减少≥70%；显效：中医临床症状明显改善，症状积分减少≥50%，＜70%；有效：中医临床症状好转，症状积分减少≥20%，＜50%；无效：中医临床症状无改善，甚或加重，症状积分减少不足20%。计算方法（尼莫地平法）为有效率＝［（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分］×100%。

1．6 统计学处理 应用SPSS19．0统计软件。计量资料以（±s）表示。两组间的比较采取t检验，不符合正态分布或方差不齐者用秩和检验，采用配对t检验比较组内前后的差异，计数资料采用频数（构成比）进行统计描述，两组治疗前后的变化采用χ2检验或非参数检验。所有的统计检验均采用双侧检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结 果

2．1 两组中医疗效比较 见表1。治疗12周后，两组总有效率比较，治疗组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0．05）。

表1 两组中医临床疗效比较（n）

2．2 两组治疗前后关节肿胀数、压痛数比较 见表2。两组治疗前关节肿胀数、压痛数差异无统计学意义（P＜0．05）。治疗4周后，治疗组关节压痛数明显下降（P＜0．05）；治疗8周、12周后，两组关节肿胀数及压痛数均较本组治疗前明显减少（P＜0．05 或 P＜0．01）；在第 12周，治疗组关节压痛数明显低于对照组（P＜0．05）。

2．3 两组治疗前后晨僵时间、ESR、CRP比较 见表3。两组治疗前晨僵时间、ESR、CRP差异无统计学意义（P＞0．05）。 治疗 4、8、12 周，两组各指标均较治疗前明显降低（P＜0．05）；治疗第 8、12 周，治疗组晨僵时间较对照组更短（P＜0．05）；治疗第 12周，治疗组 ESR 较对照组更低（P＜0．05）。两组CRP比较，差异无统计学意义（P＞0．05）。

表2 两组治疗前后关节肿胀数、压痛数比较（个，±s）

表2 两组治疗前后关节肿胀数、压痛数比较（个，±s）

与本组治疗前比较，*P＜0．05，**P＜0．01；与对照组同时间段比较，△P＜0．05，△△P＜0．01。 下同。

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表3 两组治疗前后晨僵时间、ESR、CRP比较（±s）

表3 两组治疗前后晨僵时间、ESR、CRP比较（±s）

组 别 时 间 晨僵时间（m i n）治疗组 0 周 8 3．5 6±4 4．2 8（n＝5 7） 4 周 5 5．8 3±3 1．9 2**8 周 3 4．8 5±2 8．2 0**△1 2 周 2 6．2 1±2 5．8 6**△△对照组 0 周 8 3．4 1±4 2．8 2（n＝5 8） 4 周 6 0．6 1±3 9．1 7*8 周 5 2．9 2±3 7．5 8*1 2 周 4 3．6 4±3 6．8 0**E S R（m m/h） C R P（m g/L）4 9．1 1±2 9．0 0 2 8．6 2±1 2．5 3 3 3．2 4±2 8．9 5 1 5．5 5±2 1．0 3**2 7．2 7±2 4．1 6**1 1．6 9±1 8．4 4**8．2 6±5．8 2**△ 9．8 6±1 3．0 3**4 3．6 7±2 2．2 4 2 9．2 3±1 4．3 6 3 8．4 0±2 3．7 3 1 3．8 4±1 5．5 7**3 2．5 3±2 1．3 7*1 1．4 4±1 6．3 7**1 4．2 4±9．1 1** 4．9 6±1．2 1**

2．4 两组治疗前后受试者整体状况VAS评分、中医证候积分、DAS28评分及生活质量HAQ评分比较见表4。两组治疗8周、12周，受试者整体状况VAS评分DAS28评分及生活质量HAQ评分均较治疗前明显降低（P＜0．05）。同时，治疗组的受试者整体状况VAS评分改善情况优于对照组 （P＜0．05）。从治疗4周开始，治疗组的中医证候积分较治疗前明显降低，且低于对照组（均P＜0.05）；对照组仅在治疗12周，中医证候积分才较治疗前明显减少（P＜0.05）。

表4 两组治疗前后受试者整体状况VAS评分、中医证候积分、DAS28 评分、HAQ 评分比较（±s）

表4 两组治疗前后受试者整体状况VAS评分、中医证候积分、DAS28 评分、HAQ 评分比较（±s）

组 别 时 间 受试者整体状况V A S评分（m m）治疗组 0周 6 5．2 1±1 8．7 1（n＝5 7） 4 周 5 5．8 3±3 1．9 2 8 周 3 9．4 4±1 6．1 7*△1 2 周 3 0．7 0±1 2．7 6*△△对照组 0周 6 2．3 2±1 9．8 0（n＝5 8） 4 周 5 3．0 0±1 6．8 9*8 周 4 6．7 8±1 5．7 8**1 2 周 4 3．3 2±1 5．7 9**中医证候积分（分）1 4．1 2±4．1 8 6．6 7±2．8 2**△△5．8 5±3．0 0**△△5．7 4±2．0 1**△△1 5．5 2±4．9 2 1 2．4 2±4．8 6 9．8 3±6．1 4 8．0 2±5．4 8*H A Q评分（分）4．3 2±0．1 9 1．3 5±0．5 5 2．9 0±0．0 8 0．8 3±0．3 2 2．5 0±0．0 6**0．2 8±0．2 4**2．1 8±0．0 5**0．2 1±0．1 3**4．1 5±0．8 3 1．5 1±0．3 2 2．5 8±1．0 5* 1．0 5±0．5 8 2．2 0±1．0 6**0．2 0±0．0 3**1．7 9±0．0 7**0．1 5±0．0 8**D A S 2 8评分（分）

2.5 安全性评价 共有132例患者纳入安全性分析。治疗组有6例发生不良反应，其中4例因出现肝损，1例出现腹泻，1例出现头晕脱发，分别在4周、8周后脱落。对照组有7例发生不良反应，考虑与治疗药物肯定有关（2例因白细胞减少，5例因肝损伤），其中2例在8周后退出研究，不良反应于停药后缓解，其他均未终止试验，经对症处理后好转。两组不良事件均与双乌风湿合剂无直接联系，其发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨 论

RA以关节肿胀、疼痛、僵直、畸形和功能障碍为主要临床表现，急性发作期则以关节滑膜炎症加重为主，极易致残，所以控制疾病的急性发作是其关键。在其活动期以寒热为纲是临床实用之法。多数医家认为，早中期以湿热阻络、寒湿阻络、寒热错杂证为多见。研究表明，寒湿痹阻型是RA的主要证型之一［9］。经文献研究发现，RA各型中寒湿痹阻型所占比例较大［10-15］。因此，温经散寒，祛风除湿，舒筋活络是针对此证的治疗大法。双乌风湿合剂为上海光华中西医结合医院临床常用有效方剂，主要由制川草乌、忍冬藤、路路通、秦艽、当归、红花、延胡索、生地黄、党参、茯苓等组成。方以制川乌、草乌辛温散寒、温经止痛为君药。配伍忍冬藤祛风通络、止痹痛；路路通、秦艽通经络，祛风湿，共为臣药。当归、红花、延胡索等药活血化瘀止痛；生地黄、党参、茯苓益气补血为佐，在祛邪的同时亦扶助正气。此与娄多峰教授治疗痹证的观点相同［16］。全方共凑温经散寒、通络止痛之效，适用于寒湿痹阻型类风湿关节炎。

本研究中笔者对132例寒湿阻络型类风湿关节炎进行了为期12周的随机对照研究，结果显示，在观察项目中，虽然在ESR、CRP等指标的改善方面，两组并无明显差异，但是，治疗组的压痛关节数、晨僵持续时间、受试者整体状况VAS评分，分别在第8周、12周后改善情况优于对照组 （P＜0.05或P＜0.01），ESR在第12周后治疗组优于对照组（P＜0.05）。提示双乌风湿合剂能有效改善患者僵痛症状，降低疾病活动度。两组中医证候疗效比较，治疗组的总有效率为82.46%，优于对照组的65.52%（P＜0.05），而治疗组中医证候积分在第4周就显著优于对照组（P＜0.01），提示双乌风湿合剂对于寒湿痹阻型RA确有疗效。在药物安全性方面，两组中发生的不良事件均与双乌风湿合剂无直接联系，均为合并使用的甲氨蝶呤、来氟米特的常见副作用，提示双乌风湿合剂安全性良好。因此，双乌风湿合剂治疗寒湿痹阻型中度RA安全有效。当前，我国类风湿关节炎的发病率有着逐年上升趋势，严重危害人民群众的身体健康。自制制剂双乌风湿合剂疗效确切，服用方便，安全性好，值得进一步系统研究和推广应用。

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