江伟华 石明晴

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）主要病机是胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和高雄激素血症[1-2]。西医常先采用达英-35调节患者体内的内分泌环境至正常状态，然后采用来曲唑促排卵治疗。但该疗法临床疗效有限，且单纯西药治疗易出现卵巢过度刺激综合征和多胎妊娠等并发症[3]。中医认为肝气郁结是多囊卵巢综合征导致不孕症的主要病机之一。目前中医常先采用中医药为排卵和受孕创造良好的内分泌环境[4-5]。许榕倩等[6]研究发现，丹桅逍遥丸既能改善肝郁火热型的中医临床症状，又能提高其妊娠率和降低其流产率。刘芸等[7]采用丹栀逍遥丸辅治PCOS合并IR所致不孕症，发现其不仅能调节性激素和胰岛素水平、改善症状，又能提高排卵率及妊娠率。以上研究提示丹栀逍遥丸可用于治疗肝郁型PCOS所致不孕症。丹栀逍遥丸作为治疗肝郁型PCOS的辅助手段，其有效性是否具有临床研究意义，目前临床研究结果不明确。本研究通过采用Meta分析的方法，合并分析目前临床上评价丹栀逍遥丸辅治肝郁型PCOS的研究结果，初步评价丹栀逍遥丸辅治肝郁型PCOS的临床意义。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索外文数据库包括：PubMed、EMbase、The Cochrane Library 以及中文数据库包括中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库、万方数据库。英文检索词为“Danzhi Xiaoyao pill”，中文检索词为“丹栀逍遥丸”或“加味逍遥丸”，“肝郁型”“肝郁化火型”或“肝郁火热证”，“多囊卵巢综合征”，时间不限，期刊不限。

1.2 方法

1.2.1 纳入和排除标准 （1）研究类型和对象：检索所有关于丹栀逍遥丸辅治肝郁型PCOS的随机对照试验（RCT），剔除数据错误、数据欠缺或数据无法获得、多次发表的文献。（2）干预与结局指标：试验组为中西药（丹栀逍遥丸＋达英－35/达英－35＋二甲双胍）组，对照组为单用西药（达英－35/达英－35＋二甲双胍）组，两组治疗3个周期后均用西药（来曲唑/来曲唑＋尿促性素）诱发排卵。结局指标包括：（1）促黄体生成素（LH）变化量；（2）睪酮（T）变化值；（3）妊娠率；（4）排卵率。

1.2.2 资料提取与质量评价 两位评价者通过独立阅读题目和摘要以排除明显的不符合纳入标准的研究，再通读可能符合纳入标准的研究全文，从而决定最终是否纳入，如意见不一致则通过讨论以确定。

1.2.4 统计学方法 应用CRevMan5.3软件进行统计分析，该软件由ochrane协作网提供的。采用χ2检验进行异质性分析，检验水准为α=0.1，P＞0.1时认为各研究间无异质性，则采用固定效应模型分析[9]；P≤0.1且I2＞50时，认为各研究间异质性最高，则采用随机效应模型分析；P≤0.1，且I2≤50时，认为各研究间存在中、低度异质性，亦采用随机效应模型分析[10]。疗效指标采用区间估计，计数资料用比数比（OR）及其95CI表示、计量资料用加权均数差（MD）及其95 CI表示。

1.2.5 偏倚状况分析 采用Egger’s回归和漏斗图，检测是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检到18篇文献，均为在国内已发表的文献，根据题目和摘要剔除12篇研究，其中6篇文献为基础研究，2篇为丹栀逍遥丸联合其他中药作为试验组，2篇为单用丹栀逍遥丸作为试验组，1篇为丹栀逍遥丸联合针刺，1篇临床经验报道，1篇为加用左甲状腺素片治疗伴有甲状腺功能减退的 PCOS。最终纳入 6 篇文献，见图 1。Egger’s回归和漏斗图显示，文章不存在发表偏倚，敏感性良好，见图2。

图1 丹栀逍遥丸辅治肝郁型多囊卵巢综合征Meta分析数据筛选

图2 丹栀逍遥丸辅治肝郁型多囊卵巢综合征Meta分析文献偏倚情况图

2.2 纳入研究特征与质量 本研究纳入了6篇研究，共462例患者，基线可比，基本特征见表1，试验组均为丹栀逍遥丸联合西药（达英-35/达英-35+二甲双胍）治疗组，对照组为单用西药组，其中4篇文献[6，11-13]采用达英-35 作对照，2 篇文献[7，14]采用达英-35+二甲双胍作为对照。2篇文献[6-7]报道妊娠率，5篇文献[7，11-14]报道排卵率，6 篇文献[6-7，11-14]报道了 LH及T水平变化情况。按照Cochrane系统评价员手册中有关RCT的质量评价标准，2篇文献[7，12]为B级，其余为C级。见表1。

表1 丹栀逍遥丸辅治肝郁型多囊卵巢综合征Meta分析纳入研究的特性

2.3 Meta分析结果

2.3.1 中西药组与西药组T水平变化值比较 6篇研究[6-7，11-14]报道了T水平变化值评估丹栀逍遥丸联合西药治疗肝郁化火型多囊卵巢综合征的疗效，研究间无异质性（χ2=3.6，P=0.46，I2=0%），采用固定效应模型合并分析，结果显示，MD=－0.02，95%CI（－0.06，0.08），提示中西药组T水平降低值与西药组比较差异无统计学意义（P=0.51，,PP＞0.05）。见图 3。

亚组分析，中西药组与达英-35组比较，MD=-0.06，95%CI（-0.20，0.08），提示中西药组T降低值与达英-35组比较差异无统计学意义（图3，P=0.40，P＞0.05）。中西药组与达英-35联合二甲双胍组比较，MD=-0.01，95%CI（-0.06，0.04），提示中西药组 T 水平降低值与达英-35联合二甲双胍组比较差异无统计学意义（P=0.68，P＞0.05）。见图 3。

图3 中西药组与西药组多囊卵巢综合征患者睾酮（T）水平变化值比较

2.3.2 中西药组与西药组LH水平变化值比较 6篇研究[6-7，11-14]报道了LH水平变化值评估丹栀逍遥丸联合西药治疗肝郁化火型多囊卵巢综合征的疗效，研究间有显著异质性（χ2=38.15，P＜0.00001，I2=90%），采用随机效应模型合并分析，结果显示，MD=0.85，95%CI（0.43，1.26），提示中西药组LH水平降低值低于西药组，差异有统计学意义（P＝0.03，＜0.05）。图4。

图4 中西药组与西药组多囊卵巢综合征患者促黄体生成素（LH）水平变化比较

亚组分析，中西药组与达英-35组比较，MD=0.84，95%CI（0.05，1.62），提示中西药组LH变化值与达英-35组比较差异无统计学意义（P＝0.26，＞0.05）。中西药组与达英-35联合二甲双胍组比较，MD=0.72，95%CI（0.57，0.87），提示中西药组LH水平降低值低于达英-35联合二甲双胍组，差异有统计学意义（P＜0.0000，＜0.05）。见图 4。

根据低电压8T SRAM本身的特性,使用EDA仿真工具HSIM对低电压SRAM功能进行仿真,在交叉耦合的4个晶体管与VDD和VSS之间,即两个PMOS管与电源VDD之间以及两个NMOS管与VSS之间分别注入阻值变化的电阻[6],从而验证SRAM中稳定性故障的存在。图2为本文的测试对象,其中,R1、R2、R3、R4表示注入的电阻。

2.3.3 中西药组与西药组妊娠率比较 2篇研究[6-7]报道了妊娠率评估评估丹栀逍遥丸联合西药治疗肝郁化火型多囊卵巢综合征的疗效，研究间无异质性（χ2=0.16，P=0.69，I2=0），采用固定效应模型合并分析，结果显示，OR=3.0，95%CI（1.42，6.32），提示中西药组妊娠率高于西药组（P＝0.004，＜0.05）。见图 5。

图5 中西药组与西药组多囊卵巢综合征患者妊娠率比较

亚组分析，中西药组与达英-35组，OR=3.50，95%CI（1.20，10.20），提示中西药组妊娠率高于西药组（图 5，P=0.02，＜0.05）。中西药组与达英-35 联合二甲双胍组比较，OR=2.59，95%CI（0.91，7.34），提示中西药组妊娠率与达英-35联合二甲双胍组比较差异无统计学意义（P=0.07，＞0.05）。见图 5。

2.3.4 中西药组与西药组排卵率比较 5篇研究[7，11-14]报道了排卵率评估评估丹栀逍遥丸联合西药治疗肝郁化火型多囊卵巢综合征的疗效，研究间无异质性（χ2=4.0，P=0.26，I2=25%），采用固定效应模型合并分析，结果显示，OR=2.05，95%CI（1.64，2.56），提示中西药组排卵率高于西药组（P＜0.00001，＜0.05）。见图6。

图6 中西药组与西药组多囊卵巢综合征患者排卵率比较

亚组分析，中西药组与达英-35组，OR=1.92，95%CI（1.52,2.44），提示中西药组排卵率高于西药组（P＜0.00001，＜0.05，见图 6）。中西药组与达英-35 联合二甲双胍组比较，OR=3.27，95%CI（1.67，6.38），提示中西药组排卵率高于西药组（P＝0.0005，＜0.05）。见图6。

3 讨论

PCOS归属于中医的“闭经”、“不孕”、“月经后期”等病范畴。金凤丽等[16]研究发现无排卵性不孕患者均伴有不同程度的肝郁表现，而PCOS又伴有持续性的无排卵的临床表现，因此认为排卵障碍与肝郁存在关联。采用疏肝解郁、调理冲任[17]之方药治疗无排卵性不孕。中医认为肝具有调畅气机和藏血的功能，可通过该功能以调整生殖内分泌[18]。而丹栀逍遥丸的选用正来源于该思路的指导。

丹桅逍遥丸是治疗肝郁火热证的经典方药，首载于明朝薛己所著的《内科摘要》，又名加味逍遥丸，由牡丹皮、山栀子、柴胡、当归、芍药、茯苓、白术、甘草组成。具有疏肝健脾、清热养血之效。药理研究[19-20]证实，加味逍遥丸具有温和的雌激素样活性，可通过影响性腺功能以调节内分泌。丹栀逍遥丸中的主要药物栀子、白术、茯苓、牡丹皮等含有降低血糖作用的活性物质，具有改善卵巢局部IR、改善卵泡微环境，可促进卵泡发育及促排卵的作用，类似于现代医学胰岛素增敏剂的治疗作用[21]。

本研究通过Meta分析，比较了丹栀逍遥丸联合西药与单用纯西药治疗肝郁化火型PCO的有效性。在改善T及LH水平方面，丹栀逍遥丸联合西药组与单用西药组相比，效果相近（P＞0.05）。在改善妊娠率和排卵率方面，丹栀逍遥丸联合西药组优于单用西药组（P＜0.05）。本研究通过Meta综合分析丹栀逍遥丸辅治肝郁型PCOS所致不孕症的有效性，其结果显示丹栀逍遥丸不仅能有效调节内分泌水平，而且能够明显提高排卵率及妊娠率，因此认为丹栀逍遥丸可作为辅治肝郁型PCOS所致不孕症的有效方剂，并且值得临床推广应用。

本研究的局限性：（1）虽然采用了广泛的检索策略，但目前临床上有关丹栀逍遥丸辅治肝郁化火型多囊卵巢综合征的报道较少，仅纳入7篇文献；（2）本研究纳入的研究均为国内文献，等级稍偏低，缺乏质量高、标准化的随机对照试验，且大多数研究未具体描述随机分配方案、盲法以及分配隐藏方案的实施过程。因文献量少、样本量较小，尚需通过大样本高质量的RCT以进一步证实结果的可靠性。

［1］谢幸.妇产科学［M］.第 8版，北京人民卫生出版社，2014：539.

［2］Martens JW，Geller DH，Arlt W.Enzymatic activities of P450 c17 stably expresed in fibroblasts from patientswith polycystic ovary syndrome ［J］.J Clin Endocrinol Metab，2000，85（11）：4338-4346.

［3］谢萍，莫小宇.卵巢过度刺激综合征的中西医研究进展［J］.湖北中医杂志，2011，33（5）：79-81.

［4］黄娜，俞洁，汪梦洁，等.论从肝防治多囊卵巢综合征［J］.中医药通报，2017，16（3）：34-36.

［5］李楠，韩忠，王萍，等.多囊卵巢综合征的中医药研究进展［J］.中医药导报，2016，22（18）：71-74.

［6］许榕倩.丹栀逍遥丸治疗肝郁火热证多囊卵巢综合征30例［J］.福建中医杂志，2017，48（2）：23-24.

［7］刘芸，毛丽华.丹栀逍遥丸对肝郁化火型多囊卵巢综合征促排卵疗效的影响［J］.中国中西医结合杂志，2013，33（9）：1191-1195.

［8］于莉，张会永，张哲，等.中西医结合卒中单元治疗急性脑卒中的系统评价［J］.中国循证医学杂志，2011，11（1）：49-56.

［9］陈长生，徐勇勇.第十四讲，如何进行 Meta分析［J］.中华预防医学杂志，2003，37（2）：138-140

［10］孙瑞元，郑青山.数学药理学新论［M］.北京：人民卫生出版社，2004：631-666.

［11］陈体辉.丹栀逍遥丸辅治肝郁化火型多囊卵巢综合征患者促排卵疗效观察［J］.临床合理用药杂志，2015，8（1）：79-80.

［12］田璐，王翠霞.丹栀逍遥丸辅治肝郁化火型多囊卵巢综合征患者促排卵疗效观察［J］.中国性医学，2016，25（5）：107-109.

［13］赵小丽，吴春凤.丹栀逍遥丸对多囊卵巢综合征治疗的研究［J］.世界中西医结合杂志，2013，8（8）：824-824.

［14］陈娟，江胜芳，付琴，等.丹栀逍遥丸治疗肝郁化火型多囊卵巢综合征合并胰岛素抵抗无排卵型不孕症疗效观察［J］.现代中西医结合杂志，2016，25（20）：2254-2256.

［15］柯龙升.丹栀逍遥丸联合西药治疗多囊卵巢综合征（PCOS）多中心随机平行对照研究［J］.实用中医内科杂志，2016，30（11）：79-82.

［16］金凤丽，曹东.从肝郁与瘀痰互结论多囊卵巢综合征中医病机及辨证实质［J］.中华中医药学刊刊，2011，29（8）：1836-1837.

［17］杨新鸣，吴效科.冲任阻滞与多囊卵巢综合征［J］.世界中西医结合杂志，2010，5（8）：645-648.

［18］管隽，谈勇.重视“肝郁”在多囊卵巢综合征发病机制中的作用［J］.江西中医药，2011，42（8）：11-14.

［19］罗和春，钱瑞琴，赵学英，等.丹栀逍遥散治疗抑郁症的临床疗效观察［J］.中国中西医结合杂志，2006，26（3）：212-214.

［20］李玉娟，罗和春，钱瑞琴，等.丹栀逍遥散对抑郁症患者神经免疫内分泌系统的影响［J］.中国中西医结合杂志，2007，27（3）：197-200

［21］Khatab S，Fotouh IA，Mohesn IA，et al.Use of metformin for prevention of ovarian hyperstimulation syndrome：a novel approach［J］.Reprod Biomed，2006，13（2）：194-197.