何 林 廖峥嵘 冯 凡 雷宇华**

表观遗传学是20世纪80年代逐渐兴起的一门学科，与传统的遗传学彼此对应，属于遗传学的分支学科。 表观遗传任何一方面出现异常都会引起疾病的发生，智力发育障碍也是表观遗传异常中常见的一种，本文概述表观遗传与人类智力发育异常疾病的关系。

1 表观遗传学及其分子机制

表观遗传学与经典遗传学不同，是研究基于非基因序列改变所致基因表达水平的变化，这种改变在发育和细胞增殖过程中仍可以稳定遗传。其分子机制研究主要集中在DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA 的调控、X 染色体失活等方面。 这些经典遗传学中的无意义表达却发挥着许多重要的遗传作用，它们通过转录过程中及转录后等多阶段对基因表达进行调控，相关研究仍不断完善中。表观遗传在生物个体发育、生长、衰老甚至肿瘤的发生中起着非常重要的作用，例如X 染色体失活与上皮性卵巢癌、 早期乳腺癌的发生息息相关，此外表观遗传还参与包括遗传印记、记忆的形成在内的多种复杂的生理过程［1］。

2 表观遗传与人类智力发育异常疾病

2.1 瑞特综合征（Rett syndrome，Rett）奥地利医生Andreas Rett 于1966年最先报道的一种伴有脑萎缩症状的高血氨疾病，在20世纪80年代随着研究不断进步及对该病的重视程度的提高正式命名瑞特综合征［2］。瑞特综合征患者主要为女性，发病率为1/15000～1/10000，其主要临床表现为儿童的精神运动发育障碍智力低下，手的刻板运动（挤手、拍手、咬手、搓手等），运动功能障碍甚至丧失，交流及认知障碍，患者常有惊厥及舞蹈样动作的发生。因疾病临床表现的相似性，本病应与小儿孤独症相鉴别［3］。 瑞特综合征的发生是由位于X染色体上编码MeCP2 转录因子的基因突变造成的。MeCP2 的突变导致该基因调节DNA 的甲基化过程异常，从而严重影响了患者神经系统生长发育障碍，导致疾病的发生［4］。而这一机制是以X 染色体失活的方式对X 与Y 染色体所产生不同基因产物剂量的一种补偿作用。 X 染色体的失活的主要调控区域证实为XIC（X 染色体失活中心），而其中的非编码区域Xist 为其主要调节基因，在Xist RNA 同X染色体结合过后，H3 Lys-9与Lys-27 发生甲基化进而启动并维持X 染色体的失活过程［5-6］。 根据发病机制的基因治疗方法仍在探索阶段，目前以对症治疗方式提高患儿生活质量，针对患者的智力发育进行音乐疗法、 言语疗法等刺激患儿大脑活动促发育，针对患儿运动功能异常进行物理锻炼，针对患儿惊厥症状多通过提高睡眠质量减少惊厥的发生等［7］。

2.2 Rubinstein Taybi 综合征（RTS） 在20世纪60年代初期鲁宾斯坦和泰比最先报道相关病例，其后Coffin 等相继发现类似病例并命名的一种先天性代谢性遗传病。 RTS 患者主要临床表现包括智力低下，特殊面容，身材矮小，常有内眦赘皮，白内障，斜视，屈光不正等眼科症状，手脚的拇指（趾）不规则增宽是该病标志性临床表现之一。 国内、外相关报道较少，幼年患者多在出生后诊断，成年患者多因眼部疾病就诊。发病率在1/720000～1/100000。 该病病因鉴于病例少且技术不成熟等因素并未完全阐明，目前研究进展显示其发生机制与CREB-binding protein（CREBBP/CBP）结合蛋白相联系，该蛋白乙酰化过程发生异常导致了疾病的发生［8］。 对RTS 的治疗目前主要采取对症治疗的方案，常采用外科手术的方法解决病人骨骼发育异常表现及眼部疾患。 近年来对RTS 的治疗研究随医学水平的进步而不断深入，Jae-Hyuck Shim 等通过对有类似该病骨骼缺陷的小鼠子宫内胚胎用药BMP（骨形态生成蛋白），作用与PDK1（3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1）和CBP 2 个靶标，在新生的小鼠中取得较好的疗效，这一发现有望推动RTS 基因水平治疗的进展［9］。 对于智力的治疗并没有有效方案，但是加强智力锻炼有助于患者智力的提升。

2.3 Beckwith-Wiedemann 综合征（BWS） 由美国华盛顿大学的贝克威思在20世纪60年代发现并命名的一种以巨舌、脐部膨出、生长过剩及智力障碍为主要临床表现的先天过度生长疾病［10］。20世纪80年代BWS 的病变区域被锁定在11p15.5，随着基因研究技术的进步发展，病理逐渐被阐明，即11p15.5 区域聚集的p57KIP、LIT1 等印记基因的印记控制区甲基化发生丢失，导致这些印记基因表达发生异常改变，进而出现一系列内脏器官肿大，低血糖甚至发生胚胎期肿瘤等生长异常症状［11］。BWS发病率极低，仅为1∶13700，但有证据显示BWS 的发病率在辅助生殖婴儿中与正常孕育婴儿相比要高许多，作为辅助生殖的障碍，在许多辅助生殖过程中相关基因检测也逐渐得到重视。BWS的治疗一直都是医学界的研究重点，国内病例罕见且长期随访难度较高，导致BWS 的诊治方面外国研究较为全面。 BWS 主要采取对症治疗方案，例如针对巨舌，若患者产生呼吸吞咽困难及言语障碍可采取必要的外科手术适当减少舌体积，手术标准虽尚未统一但以患者适宜为宜［12］。 对BWS的治疗仍在进一步探索过程中，例如一些生长抑素类药物正在尝试中使用，希望尽快得到突破。

2.4 Prader-Willi 综合征（PWS）与Angelman 综合征（AS） PWS 是20世纪50年代普拉德与威利等最先报道并以此命名的一种发病率极低的非孟德尔遗传现象的先天性疾病。由于种族差异，发病率为1/25000～1/5000 之间不等。 PWS 综合征患者往往发生皮肤色素减退，外生殖器发育不全，食欲亢进并伴肥胖，智力低下且伴有学习障碍等症状，部分患者有肌张力下降、吸吮反射减弱、自闭症等临床表现。 食欲的旺盛及自闭倾向甚至诱发自食现象的发生。患者病因多样，绝大部分患者因父源性15q11、2-q13 区域的印记基因缺失而致病，少部分患者病因为母源同源二倍体［13］。 多食、肌肉无力且惰于运动给患者带来肥胖等不良并发症状，PWS 患者死因多与肥胖有关。

安格曼综合征（AS），又称天使综合征、快乐木偶综合征。最早于1965年被报道发现的一种以母源性染色体15q11-13 区域印记基因缺失为主要病因的一种神经系统性疾病。 该病发病率约为1/12000，因病例罕见，相关研究很难进展。 AS 患者因15q11-13 缺失导致UBE3A 基因表达异常，从而影响到患儿神经系统的发育，其主要临床特征表现为大脑发育延迟、智力低下，肢体运动障碍出现有共济失调肢体震颤，常出现无原因大笑，拍手等异常举动，患者常因癫痫发作而就医，因症状类似需与脑瘫进行鉴别诊断［14］。

这2 种疾病都是15q11-13 区域印记基因缺失导致的，相关治疗目前仅局限于针对临床表现的对症治疗，例如控制饮食等。生长激素药物的摄入有助于改善PWS 患者的运动功能，智力与认知能力，但有待进一步的临床观察与探索，以弥补药物治疗引起的依赖性及其他副作用。AS 患儿服用丙戊酸（VPA）等药物抗癫痫治疗可很大程度减轻对神经系统的损伤［15］。 在预防方面，产前基因诊断可较大程度降低PWS/AS 婴儿的出生率，可从源头遏制这种疾病的发生。

3 展望

表观遗传学的发展不仅为智力发育异常类疾病的基因诊断提供有力依据，同时在病理学上给予支持。 由于此类遗传病发病率低，病例研究较少，很大程度上限制了这类遗传病的治疗研究，对病患的后期随访的不到位同样妨碍了研究进展。但与经典的基因突变不同，表观遗传学的改变大多具有可逆性，所以从发展前景看，表观遗传学将推动智力发育异常类遗传病基因水平的治疗及相关其他疾病例如肿瘤等的诊断与筛查，并有望从源头上治疗疾病。