赵 鹏，王季石，李 燕，陈 莹，黄 懿，张 燕

(贵州医科大学附属医院血液科，贵阳 550004)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是第二大血液系统恶性肿瘤[1]，中位发病年龄约为60岁，该病常表现为骨痛、病理性骨折、乏力及感染。近年来针对MM的治疗包括蛋白酶体抑制剂(PIs)，免疫调节药物(IMiDs)及单克隆抗体(MoAbs)，而糖皮质激素仍是治疗方案中的重要组成部分，目前我国治疗MM的一线方案主要是硼替佐米和沙利度胺/来那度胺联合地塞米松，患者可获得长期存活，年轻患者可在完全缓解后行自体造血干细胞移植，地塞米松的长期使用带来诸多问题，如高血压、高血糖、感染等，由于MM多见于老年患者，感染成为导致这类患者的主要死因，其中以肺部感染最为多见，而MM合并结核分歧杆菌(tuberculous,TB)感染并不少见[2]。近期本科治疗1例规律化疗后处于疾病完全缓解MM合并结核性脑膜炎(tuberculous meningitis,TBM)的患者，鉴于国内少见类似报道，现总结其临床特点并进行文献复习，以提高对TB感染的鉴别诊断能力。

1 临床资料

患者女，51岁，因腰痛入院，查体浅表淋巴结及肝脾未触及，血常规：WBC 2.56×109/L、HGB 69.00g/L、PLT 192.00×109/L，肾功能正常，骨髓细胞学检查示浆细胞异常增生，原始浆细胞36%，幼稚浆细胞50%，骨髓病理：增生的淋巴细胞：CD138+(浆细胞)占65%～75%，CD56+(浆细胞)约占60%，CD20及CD3个别细胞+，CD79a+(B细胞)占2%～5%，CD61巨核细胞+，Ki67阳性约30%，免疫球蛋白IgA 64.00 g/L，免疫固定电泳示IgA-k轻链型，M蛋白血症，白血病融合基因、骨髓增生异常综合征相关FISH检测及JAK-V617F阴性，染色体为正常核型，影像学检查提示腰椎、头颅广泛骨质破坏征象，诊断：MMIgA-k轻链型Ⅲ期A组。予BDT(硼替佐米+地塞米松+沙利度胺)方案化疗4个疗程，复查骨髓细胞学等相关检查评估病情达完全缓解，患者有自体移植愿望，后给予环磷酰胺4 g/m2方案动员，但治疗途中患者因自身原因放弃自体移植治疗，环磷酰胺用后未行干细胞动员及采集，血常规恢复正常后出院。后定期予第5疗程BDT方案治疗，治疗结束患者出院，回家当晚患者感头痛，程度逐渐加重并出现发热，达39.5 ℃，遂迅速返院，返院时查患者神志欠清，极度烦躁，大声呼叫，诉头痛难忍，体温40.0 ℃，给予常规抗感染、降颅压及止痛药物效果不佳，头颅CT未见异常，脑脊液检查提示脑压达400 mm H2O[脑脊液病毒全套阴性、人免疫缺陷病毒/丙肝病毒/梅毒(HIV/HCV/TP)阴性，墨汁染色阴性，细胞总数460 M/L，有核细胞数150 M/L，单个核细胞90%，多个核细胞10%，抗酸染色阴性，葡萄糖1.28 mmol/L，氯离子112.51 mmol/L，蛋白8.94 mmol/L]，胸部CT提示间质感染，多次痰涂片未找到抗酸杆菌，考虑TBM可能性大，给予诊断性抗TB治疗(异烟肼0.30 g/d，利福平0.60 g/d，吡嗪酰胺1.50 g/d，乙胺丁醇0.75 g/d)，配合加强脱水治疗后患者头痛症状缓解，体温逐渐恢复正常，期间脑脊液培养阴性，治疗1周后复查脑脊液压力200 mm H2O(墨汁染色阴性，细胞总数62 mol/L，有核细胞数38 mol/L，葡萄糖2.80 mmol/L，氯离子123.02 mmol/L，蛋白3.89 mmol/L)，2周后复查脑脊液压力190 mm H2O(墨汁染色阴性，细胞总数18 mol/L，有核细胞数4 mol/L，葡萄糖3.32 mmol/L，氯离子125.12 mmol/L，蛋白2.20 mmol/L)，后患者未再出现头痛及体温异常，出院后患者每周返院行脑脊液检查及鞘内注射异烟肼治疗，配合口服利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇，脑脊液压力均正常(100～120 mm H2O)，脑脊液细胞数正常，脑脊液蛋白持续阴性，4周后该患者改为门诊口服四联抗TB治疗，目前已抗TB治疗2个月，随访一般情况良好，拟继续抗TB治疗12个月。结合患者诊断性抗TB治疗经过，可以明确诊断该患者高热伴头痛为TBM所致。

2 讨 论

感染是MM患者的主要并发症及死因，虽然针对MM的新药不断涌现，但是都会不同程度增加感染的发生率[3]。硼替佐米是一种人26S蛋白酶体抑制物，对于ClpP1P2活性有极强的抑制作用，不仅可以治疗MM，还可以用来治疗肺结核，因为TB是惟一已知的带有蛋白酶体的病原细菌[4]。虽然硼替佐米可以诱导肿瘤增殖细胞的凋亡从而抑制核因子-kB，也会降低CD34+细胞计数，导致骨髓瘤患者免疫功能缺陷[5]，但接受硼替佐米治疗的患者发生TB感染或复燃的几率极低，国外只有零星散在报道[3]。AHN等[6]报道了8例(7%，8/117)接受含硼替佐米方案患者并发肺结核，其中大部分方案中包含沙利度胺及环磷酰胺，并揭示TB的发病会影响总生存。

回顾本科室近十年MM病例，均未发现化疗后或自体造血干细胞移植后并发TB感染病例报道，该例患者惟一区别在于，在4个疗程BDT方案达完全缓解后，按计划行环磷酰胺动员，但因自身原因未采集干细胞，待血象恢复后出院，并于第5疗程BDT方案后并发TBM感染，故笔者考虑：(1)环磷酰胺是否为导致TB感染的潜在诱因，其他治疗MM方案(如CTD)等亦含有环磷酰胺，但环磷酰胺剂量是否为并发TB感染的独立危险因素仍有待研究。(2)既往MM患者亦使用大剂量环磷酰胺进行动员，但移植后患者均无TB感染报道，该患者与众不同之处在于其仅输注环磷酰胺，未按计划行干细胞采集及回输，虽然血象自行恢复，但大剂量环磷酰胺所致免疫抑制，在后期无造血干细胞回输的免疫重建及造血重建支持下，是否也增加了TB感染的概率。

KIM等[7]对285例接受含硼替佐米方案治疗的MM患者中，发现6例感染TB，4例经抗酸杆菌培养确诊，2例因腺苷脱氨酶高诊断结核性胸膜炎。其中3例分别在含硼替佐米方案结束后5、12及21个月发病，另外3例在联合使用含沙利度胺或烷化剂方案治疗过程中发病。该研究显示联合用药(沙利度胺或环磷酰胺)可能是增加TB感染的独立危险因素，这与本例患者治疗过程中并发TBM相类似。

TB感染及应用硼替佐米的关系目前尚无可靠依据，但是需要临床医师提高TB感染的警惕性，强调早期诊断，特别是重视TB高发地区的易感病例以及隐匿的感染灶，如脑脊液。另外，多药联合化疗用药可能会增加TB感染的概率，治疗复发及难治性MM患者时应警惕TB感染的发生。

[1]FITZMAURICE C,ALLEN C,BARBER R M,et al.Global,regional,and national cancer incidence,mortality,years of life lost,years lived with disability,and disability-adjusted life-years for 32 cancer groups,1990 to 2015:a systematic analysis for the global burden of disease study[J].JAMA Oncol,2017,3(4):524.

[2]TSAI C K,HUON L K,OU S M,et al.Risk and impact of tuberculosis in patients with multiple myeloma[J].Leuk Lymphoma,2017:1-9.

[3]NUCCI M,ANAISSIE E.Infections in patients with multiple myeloma in the era of high-dose therapy and novel agents[J].Clin Infect Dis,2009,49(8):1211-1225.

[4]MOREIRA W,NGAN G J,LOW J L,et al.Target mechanism-based whole-cell screening Identifies bortezomib as an inhibitor of caseinolytic protease in mycobacteria[J].MBio,2015,6(3):e00215-e00253.

[5]JUNG S H,BAE S Y,AHN J S,et al.Lymphocytopenia is associated with an increased risk of severe infections in patients with multiple myeloma treated with bortezomib-based regimens[J].Int J Hematol,2013,97(3):382-387.

[6]AHN J S,REW S Y,YANG D H,et al.Poor prognostic significance of mycobacterium tuberculosis infection during bortezomib-containing chemotherapy in patients with multiple myeloma[J].Blood Res,2013,48(1):35-39.

[7]KIM K,KIM S J,MAENG C H.Relationship between bortezomib-containing regimens and the incidence of tuberculosis in patients with myeloma[J].Blood Res,2013,48(3):233-234.