孙一婵，李东哲，王丹丹，宋妤轩，宋成军，陈志宏

（承德医学院人体解剖学教研室，河北承德 067000）

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)，又称非胰岛素依赖型糖尿病，胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗是其主要发病机理。恶性肿瘤是一种具有侵袭性和转移性的疾病，主要是由于异常细胞无休止和无序的分裂和增殖，导致宿主的组织和器官永久性损害，最终导致机体死亡。消化系统恶性肿瘤（digestive system carcinoma，DSC)主要包括消化管和消化腺肿瘤，其中以胃癌、食管癌、结直肠癌、肝癌等较为常见[1]。随着社会经济的发展和人口老龄化的加剧，2型糖尿病在全世界范围内呈快速增长的趋势，与此同时，消化系统恶性肿瘤的发病率也呈迅速上升趋势，严重威胁人类的生命安全和健康。近年来，学者们对二者的关系越来越重视，国内外已有多项研究表明，2型糖尿病是恶性肿瘤发生的独立性危险因素，并且影响患者预后。本文就2型糖尿病与消化系统恶性肿瘤关系的研究进展进行综述，为进一步研究二者的关系提供方向和思路。

1 2型糖尿病和消化系统恶性肿瘤发病的共同危险因素

1.1 年龄 最新流行病学资料显示，2型糖尿病与大多数消化系统恶性肿瘤的发病率都是伴随着年龄的增加而上升的，年龄越大，患病率越高。随着全球老龄化的日益加剧[2]，2型糖尿病与绝大多数的消化系统恶性肿瘤的患病率都呈逐渐上升趋势。

1.2 肥胖 肥胖者体内脂肪细胞体积增大并且数量增多，内脏脂肪过度堆积，脂解作用增强，血中游离脂肪酸（free fat acid，FFA）及其受体G蛋白偶联受体40（GTP-binding protein coupling receptor 40，GPR40）的分泌增加。GPR40是一种七次跨膜受体，在FFA的刺激下，可通过信号转导机制促进葡萄糖刺激的胰岛素的分泌。肥胖患者血浆中FFA长期处于高水平状态，可导致胰岛β细胞长期大量分泌胰岛素而出现胰岛功能障碍，进而引起胰岛素抵抗、脂质代谢异常、糖耐量降低、高胰岛素血症等一系列的变化。因此，肥胖是2型糖尿病发病的重要危险因素。此外，GPR40还被认为与某些消化系统恶性肿瘤有关[3]。Yonezawa等[4]研究发现，GPR40与细胞增殖有关，GPR40的增加不仅刺激肿瘤细胞的增殖，而且能够协助肿瘤细胞逃避机体的免疫抑制，从而促进恶性肿瘤的发生。肥胖患者发生消化系统恶性肿瘤的促进机制，还可能与脂联素水平下降和瘦素水平升高等有关[5]。

1.3 高脂高糖饮食 随着经济的迅速发展，近年来，我国传统的膳食结构正在发生改变，高脂高糖的摄入量迅速增加，谷类和蔬菜类的摄入量迅速下降。饱和脂肪酸的过量摄入，被认为是消化系统恶性肿瘤发生的重要危险因素之一[6]，而高热量是结直肠癌发生的风险因素之一[7]。多摄入富含维生素和纤维素的新鲜蔬菜和水果可以降低罹患消化系统恶性肿瘤的风险[8]。2型糖尿病的发病与高脂、高热量的饮食关系密切。Malik等[9]的研究表明，食用精加工谷类、红肉等为主的膳食会增加2型糖尿病的罹患风险，而采用“均衡膳食模式”，即以水果、蔬菜、菌藻、豆类等为主的膳食可降低2型糖尿病的患病率，这可能与这些食物富含维生素、纤维素、有机酸等有关[10]。

2 2型糖尿病诱发消化系统恶性肿瘤的可能机制

2.1 高血糖状态 20世纪初，Warburg等[11]发现，肿瘤细胞的葡萄糖利用率要比健康细胞高，绝大多数肿瘤细胞依靠糖酵解作用来获得能量。长期的高血糖状态会导致毛细血管的通透性下降，无氧酵解增强[12]，糖酵解能力较强的恶性肿瘤细胞更能适应这种高血糖状态而存活下来。高血糖还可使体内产生大量的氧自由基，诱导活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的蓄积，通过直接损伤DNA和诱导细胞凋亡的间接作用，引起基因突变，从而使细胞无限增殖，诱发消化系统恶性肿瘤[13]。Han等[14]的研究结果表明，高血糖可通过诱导表皮生长因子（EGF）表达和表皮生长因子受体（EGFR）的转录，来促进胰腺癌细胞增殖。

2.2 高胰岛素血症及胰岛素样生长因子（IGF） 胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）是重要的促有丝分裂因子[15]，主要由肝脏细胞和肝外组织细胞产生。糖尿病患者由于机体代偿性分泌过多的胰岛素而产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定，高水平的胰岛素可抑制胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP）的合成[16]，导致IGFBP减少，使循环中游离的IGF-1分泌增加，IGF-1和IGFBP相结合，进一步激活了促丝裂素活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇-3-激酶蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号转导通路，进而通过促进肿瘤细胞增殖，抑制凋亡，促进肿瘤的形成、浸润与转移[17]。因此，有学者认为高胰岛素血症是连接2型糖尿病和消化系统恶性肿瘤发生的桥梁[18]，血清中高胰岛素水平可通过多种途径促进肠道细胞增殖，最终诱导肿瘤的发生[19]。

2.3 免疫系统损害 机体抗肿瘤免疫机制主要有体液免疫、细胞免疫和细胞因子三方面[20]。2型糖尿病患者体内细胞免疫调节功能失衡，T淋巴细胞亚群比例失调，导致机体抗肿瘤能力降低，进而诱发消化系统恶性肿瘤[20]。此外，2型糖尿病患者免疫功能下降，导致其免疫监视作用削弱，即使转化细胞的免疫源性很高，也仍能逃避机体免疫系统的监视而导致肿瘤的发生[14]。

2.4 微量元素 2型糖尿病可导致患者体内多种微量元素，如硒、锰、铬等的代谢失衡，而这些微量元素的异常是促进消化系统恶性肿瘤发生的原因之一，尤其是硒元素与肿瘤的发生密切相关[21]。

2.5 药物 临床上胰岛素治疗导致的外源性高胰岛素可能促进消化系统恶性肿瘤的发生。Yang等[22]研究发现，接受长期胰岛素治疗(不少于1年)的2型糖尿病患者，患结直肠癌的风险明显上升。Zhang等[23]研究表明，胰岛素可协同缺氧诱导因子(HIF-1)增加胰腺癌细胞的活力，进而影响胰腺癌的进程。此外，一些具有肝毒性的口服降糖药，可对肝脏造成损伤，可在一定程度上促进肝癌的发生[20]。

3 2型糖尿病与某些消化系统恶性肿瘤的相关性

3.1 结直肠癌 结直肠癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，近年来有研究发现，糖尿病与结直肠癌有许多相同的风险因素，流行病相关资料证实，2型糖尿病是结直肠癌的独立危险因素，糖尿病患者罹患结直肠癌的风险是正常人的1.5倍以上[24]。Woo等[25]通过在韩国进行大规模队列研究发现，糖尿病与男性(OR1.47，95%CI 1.13～1.90)和女性（OR1.92，95%CI1.24～2.98)的结直肠癌发病风险增高有关。Diaz-Algorri等[26]的研究表明，对于女性2型糖尿病患者来说，患结直肠癌的风险更大，且更易发生近端结肠癌。

3.2 肝癌 肝癌是居全球发病率第5位的恶性肿瘤。近年来，通过对原发性肝癌的病因研究发现，肝癌的发生除了与乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、酒精性肝病及非酒精性脂肪性肝病等危险因素有关外，与2型糖尿病的关系也非常密切。刘海行等[27]的一项包括了8项研究的前瞻性研究，共纳入了845975名参与者，其中共有糖尿病患者190006例，发生肝癌者1439例，结果显示，与非糖尿病组相比较，糖尿病组发生肝癌的比率是其2.09倍（95%CI 1.57～2.79），提示在自然人群中，2型糖尿病是导致肝癌发生风险增加的危险因素。Fu等[28]一项关于合并新发糖尿病的乙肝患者肝癌发生风险的全国性队列研究显示，合并有新发糖尿病的乙肝患者罹患肝癌的风险显著增加。

3.3 胰腺癌 关于2型糖尿病与胰腺癌两者的联系，目前存在两种说法，第一种说法认为2型糖尿病是胰腺癌的危险因素之一，另一种是糖尿病很可能是胰腺癌的首发症状。Song等[29]通过检索电子数据库对2014年7月1日前发表的文章进行文献检索，以研究糖尿病病程与胰腺癌发展的关系，结果显示糖尿病患者患胰腺癌的风险较正常人群会增加1.5～1.7倍。糖尿病病程≥2年的患者，患胰腺癌的相对风险性最高，为1.64 (95%CI1.52～1.78)，病程≥5年的相对风险性降低，为1.58(95%CI1.42～1.75)，病程≥10年，为1.50(95%CI 1.28-1.75)，表明糖尿病病程与胰腺癌的风险增加有关，但却呈负相关[16]。Lai等[30]的研究显示，糖尿病是胰腺癌的独立危险因素，而且提示糖尿病患者过度使用胰岛素会导致罹患胰腺癌的风险性增加(OR2.20，95%CI 1.40～3.45)。

3.4 食管癌 石益海等[31]的一篇关于糖尿病与食管癌关系的Meta分析发现，糖尿病与食管癌有关，提示糖尿病可能是食管癌的一个独立致病危险因素（OR=1.60，95%CI 1.13～2.26）。

4 小结

2型糖尿病与消化系统恶性肿瘤严重威胁着人类的健康，二者的关系已成为当今医学界研究的热点。大量研究表明二者具有相关性，2型糖尿病可能是大多数消化系统恶性肿瘤的危险因素[20]。明确2型糖尿病与消化系统恶性肿瘤之间的相关性，不但可降低癌症的发生风险，而且可能改变糖尿病患者用药的方式，对于预防和治疗2型糖尿病以及消化系统的恶性肿瘤提供新的理论依据。

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