郭欣璐 高健生 杨 薇 梁丽娜 王 辉

(1 中国中医科学院眼科医院,北京,100040; 2 首都医科大学附属北京同仁医院，北京，100730)

济生肾气丸,又名加味肾气丸、资生肾气丸,出自宋代医家严用和的《严氏济生方》(以下简称《济生方》),是在金匮肾气丸的基础上增加了牛膝、车前子二药而成,属于补益肝肾类方剂,具有温补脾肾阳气,化气利水消肿之功,在临床应用较为广泛。高健生教授临证中通过辨证论治,将本方随症加减应用于眼病患者,尤其是黄斑水肿属肾阳亏虚者,取得了较好的疗效,现报道如下。

1 病案报告

1.1 病案1 某,女,74岁。患者因“左眼视力下降4年余,伴视物变形1周”于2017年2月14日门诊就诊。既往曾于2015年行双眼白内障手术。查:视力:右眼0.3,矫正可至0.8,左眼:0.3,矫正可至0.4;非接触眼压(NCT):右眼15.8 mmHg,左眼18.3 mmHg;双眼人工晶体在位,眼底:右眼黄斑中心凹反光未见,左眼黄斑区网膜水肿,可见金箔样反光。OCT:左眼黄斑前膜伴水肿。全身症状:左眼视物模糊、变形,手足发冷,腰酸痛,夜寐欠安,纳可,二便调;舌淡,苔薄白,脉沉细。诊断:左眼黄斑前膜、左眼黄斑水肿、双眼人工晶体眼。辨证为肾阳亏虚,治法以温肾化气、利水消肿为主,给予济生肾气丸加味,处方如下:制附子(先煎)6 g、熟地黄20 g、山药15 g、山萸肉15 g、肉桂6 g、牡丹皮15 g、茯苓15 g、泽泻15 g、川牛膝15 g、车前子(包)10 g、生龙骨30 g、生牡蛎30 g,14剂水煎服,1剂/d,分2次温服。2017年2月28日二诊:患者自觉左眼视物较前清晰,视物变形明显改善,手足发冷、腰酸痛等不适已有减轻,舌淡,苔薄白,脉沉。查矫正视力:右眼1.0,左眼:0.6;双眼眼部专科检查基本同前。辨证同前,治法不变,继续给予上方14剂水煎服。2017年3月14日三诊:患者自觉左眼视物较前清晰,已无明显视物变形,手足发冷等不适基本消失,舌淡,苔薄白,脉沉。查OCT示:左眼黄斑水肿较前减轻,余眼部检查基本同前。效不更方,上方继服,1个月后停药。随访半年,病情稳定。

按语:本例患者主要是由于黄斑前膜牵拉引起的黄斑水肿,这种特发性黄斑前膜多发生于50岁以上的老年人,并与年龄呈正相关,其确切病因尚不十分清楚,但研究表明高脂血症患者出现的概率高于正常人[1],黄斑前膜的收缩对视网膜产生牵引,表现为黄斑区皱褶及血管扭曲,进一步发展发生黄斑水肿或假性裂孔,出现视力下降,视物变形等症状,现代医学多采用手术治疗,剥离黄斑前膜解除牵拉,但具有手术难度大,风险高等特点,而中医对本病的认识,不单纯在祛湿,软坚散结而化膜上,而是着重于整体辨证,根据患者手足冷,腰膝酸软,舌淡,脉沉细等症状,辨为肾阳亏虚,以济生肾气丸补肾精,助肾阳,利水消肿,加生龙骨,生牡蛎,助肾气收敛,又兼软坚散结,服药半月后诸症减轻,黄斑水肿也逐渐消退。

1.2 病案2 某,女,70岁。患者因“右眼视力下降伴视物变形1年”于2014年8月4日初诊。既往史:左眼失明30年(病因不详)。查右眼视力:0.1,矫正不提高;晶体轻混浊,眼底视网膜颞侧可见萎缩弧,黄斑区可见黄白色渗出、水肿。OCT示:右眼黄斑区CNV伴限局色素上皮层脱离;全身症状:怕冷,双足明显,头晕,疲倦,夜尿2～3次,纳眠可,大便正常,舌淡,苔薄白,脉沉。诊断:右眼年龄相关性黄斑病变、右眼黄斑水肿。辨证为肾阳亏虚,治以温肾化气、利水消肿为法,给予济生肾气丸加味,处方如下:制附子(先煎)5 g、熟地黄20 g、怀牛膝10 g、山萸肉15 g、炒山药10 g、炒牡丹皮20 g、泽泻20 g、茯苓20 g、车前子(包)10 g、炒白术10 g、川椒6 g、灯盏花10 g,14剂水煎服,1剂/d,分2次温服。2014年8月18日二诊,患者自诉右眼视物变形明显减轻,视力有所提高,怕冷、头晕等不适改善,仍诉疲倦。查右眼视力:0.2,矫正不提高;查右眼黄斑区水肿减轻。处方:上方加生黄芪20 g以补气,14剂水煎服。2014年9月4日三诊,患者自觉各项症状均有所改善,查眼部检查基本同前。嘱患者上方继服1个月后停药。

按语:年龄相关性黄斑变性,又称老年性黄斑变性,是老年人常见的一种退行性致盲眼病。其病因尚不明确,可能与遗传、环境、慢性光损伤、免疫、心血管疾病等多种因素相关,而年龄是其重要影响因素之一[2],其病理过程,主要是由于玻璃膜的损害(增厚、变性、破裂),导致视网膜色素上皮的病变,又进一步导致视网膜的退行性病变。而玻璃膜的损害又是产生脉络膜来源的新生血管的先决条件”[3]。而中医学认为,黄斑的退行性病变与肾脏的虚衰关系密切[4]。AMD多因年老体衰,饮食不节,思虑劳倦过度等引起肾精不足,脏腑阴阳失衡,气血升降失调而生。其中衰老是AMD确定病因之一。至于黄斑变性表现出的出血、水肿、新生血管等病理因素,虽可归结于痰湿、气郁、血瘀,但其本质是因肝肾亏虚,三焦阻滞,气、血、精、液代谢失常而起,属于本虚标实之证,治疗在去实基础上,补虚应贯彻始终。本例患者虽以眼部黄斑区渗出、水肿为主,但全身伴有怕冷,头晕,乏力,夜尿频烦,舌淡、脉沉等肾阳亏虚,气化不力症状,故治以温肾助阳,利水消肿的济生肾气丸以治本虚,并加川椒、炒白术温中健脾利湿,灯盏花活血通经以去实,故药后全身及眼部症状明显减轻,二诊加生黄芪以增强补气之功效,诸症缓解。

1.3 病案3 某,男,50岁。因“左眼视物模糊伴眼前黑圈3年”于2014年7月14日初诊。查视力:右眼:1.0;左眼:0.6;双眼前节未见明显异常,眼底左眼黄斑区网膜水肿,范围约2PD大小,其周可见反光晕。OCT:左眼黄斑区视网膜轻度水肿,局限性色素上皮层脱离。荧光血管造影可见视网膜色素上皮弥漫着染,轻度渗漏。全身症状:左眼视物模糊,眼前黑圈,轻度视物变形,疲劳、头晕、伴有失眠,腰膝酸软,纳食可,二便调,舌红、苔薄黄微腻,边有齿痕,脉沉。诊断:左眼中心性浆液性视网膜脉络膜病变。辨证为肝肾亏虚,间夹湿热,治以温阳益肾,辅以清热利湿,给予济生肾气丸加味,中药汤剂:制附子(先煎)6 g、熟地黄20 g、山萸肉15 g、山药15 g、茯苓20 g、泽泻10 g、炒牡丹皮10 g、川椒3 g、怀牛膝10 g、1剂/d,分2次温服。2014年7月28日二诊:自诉左眼前黑圈基本消失,视物明显清晰,疲劳、腰膝酸软等不适明显改善。查左眼视力:0.8,左眼黄斑区网膜水肿范围约1PD大小,水肿程度明显减轻。OCT示:左眼黄斑区水肿较前减轻。查舌红,苔薄白,脉沉。辨证同前,上方去黄芩,余不变,继服14剂。1个月后电话随访,病情稳定,症状已消失,无明显不适。

按语:中心性浆液性脉络膜视网膜病是由于视网膜色素上皮(RPE)屏障功能失常,形成黄斑部视网膜神经上皮浅脱离,简称中浆病,临床以视力下降,视物变形,眼前中央阴影为临床特征,本病原因不明,好发于青壮年,常反复发作。《素问·阴阳应象大论篇》中：“中央生湿,湿生甘,甘生脾,其在天为湿,在地为土,在体为肉,在脏为脾,在色为黄……”在此理论指导下,黄斑病变的诊治,多从脾胃入手。本病早期以水肿、渗出为主,多从脾湿论治;病程已久,反复发作,脾虚气弱,则应在祛邪基础上兼以扶正;而对于日久迁延不愈的慢性中浆患者,多责之于肝肾亏虚,精血不足,水湿停滞,治疗上需开导扶正,通补兼施。本例患者发病3年,为慢性中浆病患者,根据头晕,失眠,腰膝酸软等症状,及舌红、苔薄黄微腻,脉沉辨为肝肾亏虚,间夹湿热的本虚标实证,治以济生肾气丸补肾利水,加黄柏、知母,黄芩,生地黄助车前子,牛膝清热利湿,川椒,白豆蔻温中健脾以燥湿,寒温并用,标本同调,抓住久病及肾这一关键,使迁延3年之久的旧病痼疾得以缓解消失,显示出中医治疗本病的优势。

2 讨论

2.1 济生肾气丸相关组成及应用

2.1.1 药物组成 济生肾气丸共有十味药组成,是在金匮肾气丸的基础上增加川牛膝、车前子两味药,并将桂枝改为肉桂而成[5]。方中附子大辛大热,归脾肾经,为温阳诸药之首,熟地黄归肝肾经,滋阴养血、生精补髓,二药相须为用,能峻补阴阳,共为君药。肉桂甘辛大热,长于补火助阳,力强而走里,增强温补肾阳、化气行水之力,山药、山萸肉补肝脾而益精血,共为臣药。佐以茯苓、泽泻、牡丹皮利水渗湿,寓泻于补,以防滋腻助邪。更加车前子、川牛膝清热利尿、引药下行,为使药。十药共用,助阳之弱以化水,滋阴之虚以生气,共奏补肾填精、温肾化气、利水消肿之功效。

济生肾气丸中使用的是肉桂,而非桂枝。然而,临床医生常常将二者混淆。《神农本草经疏》记载:“浮也,气之薄者,桂枝也。气之厚者,肉桂也……气薄轻扬,上浮达表,故桂枝治邪客表分之为病。味厚,甘辛大热而下行走里,故肉桂、桂心,治命门真火不足,阳虚寒动于中,及一切里虚阴寒,寒邪客里之为病”[6]。桂枝与肉桂均具有温阳化气的功用,为同一植物的不同部位。桂枝为植物嫩枝,药力缓和而擅走表里,发汗解肌、助阳化气;肉桂为植物树皮,药力稍强且擅于走里,功能补火助阳[5]。因此,济生肾气丸中使用肉桂而非桂枝,能够使药效入里直达脏腑,从而起到温补肾阳,化气行水的作用。

2.1.2 功能主治 《济生方·卷四》的“水肿”中记载了“加味肾气丸,治肾虚腰重脚肿,小便不利”[7]。济生肾气丸因在金匮肾气丸的基础上增加了川牛膝、车前子,故而加强了利水消肿的作用,因此临床用于肾阳不足、水湿内停所致的肾虚水肿、小便不利诸症[8]。“有是证,用是方”,济生肾气丸可应用于临床各科疾病的治疗中,如风湿、虚劳、水肿、消渴、癃闭、心悸、喘证、痰饮等,只要病证相合,辨证施治,就能取得较好疗效[5]。

2.1.3 现代应用 现代药理学研究证实[9-12],济生肾气丸富含次乌头碱、新乌头碱等多种生物碱,车前黏多糖等糖类,锰、铁等无机元素,麦角甾醇、牛膝甾醇等甾醇类,地黄干、泽泻醇等萜类,精氨酸等氨基酸类,油酸、苹果酸等有机酸,黄酮类、苯丙苷类、皂苷类等。方中熟地黄、茯苓、车前子等药物能够改善水液代谢;附子、泽泻、牡丹皮等药物能够抑制血液凝固,抵抗血栓形成,扩张血管;附子、茯苓等药物能够抑制肿胀及肉芽组织增生,减少渗出;茯苓、泽泻、山萸肉等药物能够增强免疫功能及巨噬细胞吞噬能力。总之,济生肾气丸具有镇痛、抗炎、改善水液代谢、改善神经功能、调节膀胱内压力、调节自身免疫功能、改善外周循环等多种作用。济生肾气丸在临床应用广泛[10-20],可以用于多种以肾阳虚为主证的疾病治疗过程中,包括慢性支气管哮喘、慢性支气管炎、慢性尿路感染、糖尿病肾病、慢性肾小球肾炎、老年急性肾衰竭、糖尿病周围神经病变、糖尿病神经源性膀胱病变、性功能障碍、慢性痛风性关节炎、慢性前列腺炎、前列腺增生、心力衰竭、晚期胆囊癌、老年性皮肤瘙痒、湿疹、耳鸣、小儿遗尿、老人尿失禁、神经性尿频等,且均具有较好临床疗效。在临床使用中,济生肾气丸加减可以运用到水煎剂中,也可以利用现代制药技术,将济生肾气丸制成颗粒剂、水丸、蜜丸、胶囊等许多中成药剂型,临床应用更为便利。

2.1.4 眼科应用 济生肾气丸临床应用于内科、皮科、耳鼻喉科等多种学科,少量文献报道中也可见济生肾气丸应用于眼科。姜凤春等人使用济生肾气丸治疗葡萄膜炎肾上腺皮质激素依赖患者,经辨证论治后激素完全停用且眼病病情稳定,其他症状也有所改善[21]。王跃进采用济生肾气丸加减治疗中心性浆液性脉络膜158例,治愈109眼,好转35眼,总有效率达到了87.8%[22]。庞寿增使用加味肾气丸治疗目寒证之肾阳虚衰患者,经治疗双眼球发凉、怕风症状消失,腰酸及下肢水肿等症状基本消除,愈后半年无复发[23]。日本也曾有使用济生肾气丸治疗青光眼、糖尿病角膜损害、老年性白内障、干燥性角膜炎等眼科疾病的文献报道[24-26]。

2.2 黄斑水肿的中西医治疗 黄斑水肿是发生于黄斑区的视网膜水肿,可分为局部水肿及弥漫性水肿[27]。其并非独立的一种眼科疾病,常继发于其他眼科病或者眼科手术后,如视网膜静脉阻塞、年龄相关性黄斑病变、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、视网膜色素变性、视网膜血管炎、中心性渗出性视网膜病变、黄斑前膜、玻璃体黄斑牵拉综合征、白内障术后或其他内眼术后,均可并发黄斑水肿[27-29]。黄斑区位于视网膜后极部,是视功能最为关键且敏锐的部位。因此,累及黄斑区的病变发病率较高,易产生视力严重损害,是导致视力下降的重要原因之一[29]。目前认为,黄斑水肿发生最主要的机制是血-视网膜屏障完整性被破坏,引起液体在黄斑区内层视网膜积聚,导致黄斑区视网膜水肿[28]。由于黄斑区独特的结构特点,黄斑水肿可以继发于多种眼病或者出现在某些眼病的某个阶段中,造成不同程度的视力损伤,甚至失明,治疗存在较大难度,因此,黄斑水肿在临床属于棘手问题[29-30]。目前对于黄斑水肿的治疗,除了针对病因进行治疗以外,主要治疗措施包括:糖皮质激素药物治疗、激光治疗、手术治疗等,然而这些治疗方法的安全性、有效性、远期疗效、并发症等仍需更一步大样本临床研究证实。近几年应用最广泛的便是玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗黄斑水肿,其短期疗效比较显著,但也存在价格昂贵,注射次数多,易复发,不应答等缺点,而中医药治疗黄斑水肿被众多临床实践证实是安全有效的,具有低毒、减少并发症、降低不良反应、方便、价廉等优点。二者联合应用治疗黄斑水肿目前有大量报道,且效果明显,如贾洪亮将糖尿病黄斑水肿患者45例(52眼)随机分成观察组和对照组,对照组采用康柏西普玻璃体腔注射联合激光治疗,观察组在对照组治疗基础上加用活血利水方剂(血府逐瘀汤化裁方)口服。观察2组患者最佳矫正视力、黄斑中心凹视网膜厚度和不良反应等情况,结果表明活血利水法联合康柏西普玻璃体腔药物注射及激光观察组在视力、黄斑水肿疗效上均优于对照组[31]。姚月蓉收集了视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿的患者82例90眼,随机分为联合观察组和对照组。对照组采用雷珠单抗玻璃体腔注射联合激光光凝治疗,联合观察组在对照组治疗的基础上口服培土消水方治疗。观察患眼的最佳矫正视力(BCVA)以及黄斑中心凹厚度(CMT),结果在治疗后1周及1个月时,2组间的BCVA及CMT无明显差别,而在3个月及6个月时联合观察组BCVA及CMT的改善程度均优于对照组,说明联合治疗在减轻黄斑水肿、改善患者视力及延迟复发时间等方面具有优势[32]。黄斑水肿作为一种复杂性难治的眼底疾病,每位患者的病因及临床体征并不完全一样,对治疗的敏感性也是因人而异,差异很大,因此治疗方法也是多种多样,中医药治疗不失为一种有效的方法,其优势在于根据患者的整体情况进行辨证论治,往往能够提高患者视功能,改善视觉质量,取得奇效。

2.3 异病同治黄斑水肿之肾阳亏虚证 肾阳亏虚证是指肾阳亏虚,机体缺失温煦,以腰膝酸软、性欲减退、夜尿多为主要临床表现的虚寒证候。本证多因素体阳虚,老年体衰,久病不愈,或其他脏腑病变伤及肾阳所致。肾气亏虚,精微物质不能上养于目,目失濡养,神光不能发越,可至视物模糊;肾主水,肾阳虚,温运功能减弱,眼内水运失常,出现黄斑水肿。而对于这种黄斑水肿,高健生研究员认为济生肾气丸能够温肾化气、利水消肿,用以此证效果极佳。

3 小结

关于黄斑水肿的中医治疗,相关报道中多采用活血散瘀,利水消肿的治疗思路辨证用药,取得了一定的疗效,但也有一部分患者效果不明显,高健生研究员根据其多年的临床经验,强调黄斑水肿的中医治疗应具有灵活性,注重整体辨证,五脏均可涉及,不能一味的活血利水,本文所讨论的3例黄斑水肿患者,虽然原发病不同,但是中医辨证均为肾阳亏虚症,均可用济生肾气丸加减治疗。

高健生研究员采用济生肾气丸加味治疗黄斑水肿,充分体现了中医的异病同治,不仅眼部症状有所减轻,全身不适症状也明显改善,取得了较好的临床效果,再次印证了中医对于黄斑水肿的治疗有一定的优势,只要辨证准确,可以取得满意的临床疗效。