李 涵，商洪才，孙 杨，张晓雨，张明雪

（1.北京中医药大学 北京 100029；2.沈阳市健康教育中心 沈阳 110031；3.北京中医药大学东直门医院中医内科学教育部和北京市重点实验室 北京 100700；4.辽宁中医药大学 沈阳 110847）

1 研究背景

为规范临床诊疗行为，提高医疗质量，国家中医药管理局指导、中华中医药学会组织制订、发布了临床各科常见病诊疗指南，并制订了临床路径和相应诊疗方案。在此基础上，2017年国家重点研发计划项目指南要求，针对心血管疾病等重大疾病的中医防治，以中医药诊治特色和优势为切入点，选择已具备一定基础和临床证据的诊疗方案，明确提高临床疗效的关键环节，以提高疗效为目标优化方案。

目前不乏对中医优势病种的高水平临床研究，形成的高质量临床证据为确定中医疗效优势开启了曙光。同时也应看到，目前的高水平研究集中于单病种和特定中医疗法的研究，尚缺少对重大疾病的高水平临床研究；采用的多是传统的随机对照试验，难以兼顾现实中患者多维证素的复杂系统，也难以体现中医动态辨治的优势。在这样的背景下，适应循证中医药的发展，优化现有的诊疗方案，体现中医药对适宜人群辨治优势，可谓势在必行。本文将从方法学和具体设计两个层面，阐述冠心病稳定性心绞痛中医辨治方案循证优化设计的思路。

2 基于中医辨治特色的实用型RCT设计思路

经典的解释性随机对照试验（RCT）需要在理想条件下，制定严格的患者筛选标准，应用盲法、安慰剂等设计，主要评价标准化干预措施的特异性疗效，所得结论的外延性较低。但在评价中医药综合治疗方案时，由于中医辨治基于整体观念，证候动态变化则辨证论治的方案也需要随之改变，适宜病种病程较长，施盲或使用安慰剂难以实现，经典的解释性RCT在评价中医辨治中存在方法学局限。

实用型随机对照试验着眼于复杂型干预的整体疗效，它基于常规医疗环境，可使用非安慰剂对照，不对患者施盲，更符合现实中的医疗实践状态，更富有操作性。它的研究对象是有差异的代表性受试人群，更符合中医病证结合的辨证特点；干预措施在保证可重复性的同时，具有相对的灵活性和自由度，更符合中医辨证论治的特点；同时，它更适用于慢性病情，对于稳定性心绞痛这类病程较长的疾病更有优势，便于动态干预[1]。

目前，实用型RCT在中医药研究中应用不多。这是由于实用型RCT需要根据研究目的，制定合理的干预措施可调整范围，以保证研究结果的可推广性与可靠性之间的平衡，这一关键问题需要方法学专家和临床专家的共同研讨。同时，对于研究对象和结局指标选择、样本量计算、随机实施、研究者资质、第三方质控、数据统计等方面，均提出了较高要求。因此，如何选择合理的研究对象作为切入点来诠释中医动态辨治的整体疗效，获得可推广性高的高质量临床依据，是实用型RCT需要解决的设计问题。

3 研究方案设计

3.1 研究目的

结合项目指南要求，在有限时间、有限经费和有限目标的基础上，研究拟揭示中医辨治稳定性心绞痛痰瘀互结证中医动态辨治相对于西医常规治疗的优势，并部分揭示中医辨治稳定性心绞痛痰瘀互结证的证候与治法演变规律。

3.2 适宜人群选择

在冠心病发展的过程中，稳定性心绞痛—急性心梗—心衰是接续发展的病程。其中，稳定性心绞痛平均年死亡率为2%-3%，每年非致死性心肌梗死发生率为2%-3%，是危害人类健康的重大疾病，也是中医优势病种[2]。

稳定性心绞痛现行中医诊疗标准依据2008年中华中医药学会颁布的行业标准《中医内科常见病诊疗指南（中医病证部分）·胸痹心痛》和《中医内科常见病诊疗指南（西医疾病部分）·冠心病心绞痛》，契合循证方案优化的要求。而冠心病具有动脉粥样硬化和心肌缺血双重病理表现，符合痰瘀互结的表现。从病程接续上来说，痰瘀互结是冠心病发作的重要病理因素，也是稳定性心绞痛发展为心血管事件的重要致病因素。研究表明冠心病痰瘀互结证以多支病变、中重度狭窄为主，而非痰瘀互结证以单支病变和轻度狭窄为主。从临床意义上来说，对近40年冠心病临床研究的文献梳理表明，心血瘀阻与痰浊内阻所占比例呈逐渐升高态势[3]。因此，研究选择稳定性心绞痛痰瘀互结证作为研究的主要病证。

实用性RCT设计要求研究对象是在真实医疗环境中的有差异性代表人群。临床实践中，痰瘀互结证往往不是独立存在的，多与其它证候要素兼见，因此要明晰纳入排除标准，以定位更精准的适宜人群，提高循证优化方案的可推广性。大样本的证候流行病学调查研究表明，痰饮、瘀血、气滞、毒邪、气虚等均是冠心病稳定性心绞痛的主要证候要素[4]。从病机转化的角度来看，气滞饮停则化生痰瘀；痰瘀互结，则气机滞痹，日久成虚；痰瘀痹阻，化热蕴毒，则为瘀毒成为冠脉痉挛、心肌梗死的重要推手。因此，气滞、毒邪、气虚等证素作为痰瘀互结兼证的典型证素纳入研究的干预范畴。综合考虑经济学、干预药物主治、证候分布情况，阴虚、阳虚、寒邪、热邪等证素未作为本研究的兼证干预对象。

3.3 干预方法选择

本研究采用多中心实用性随机对照试验设计。选择全国六大地区12家中医临床研究基地的住院患者。以稳定性心绞痛西医常规治疗为对照组，中医辨治干预组为试验组。中医辨治组接受丹蒌片加味结合西医常规治疗，对照组接受西医常规治疗。由中央随机系统产生静态区组化随机序列，干预时间6个月，以0、1、3、6个月为观测时点，观察起效时间和远后效应。

中医辨治干预组力图充分反映病证结合、辨证论治特色，据象辨治，法随证立。痰瘀互结证以活血化痰法为主要治法，在此基础上对证组合益气、理气、解毒治法。目前针对冠心病痰瘀互结证治疗的代表性中成药是丹蒌片，已上市的中成药有稳定的质量标准，更适用多中心临床试验。该药目前已纳入《中西医结合I期心脏康复专家共识》、《动脉粥样硬化中西医结合专家共识》等5个现行临床共识推荐。这也符合指南进一步优化循证证据，进一步凸显中医药辨治优势的要求。

丹蒌片由雷忠义国医大师拟定，由瓜蒌皮、薤白、丹参、川芎、赤芍、郁金、黄芪、骨碎补、泽泻组成，具有通阳散结、活血化痰的功效，在临床上广泛应用。气虚组加用党参、茯苓、法半夏，气滞组加用元胡、枳实、法半夏，毒邪组加用酒大黄、虎杖、法半夏。合法半夏取法仲景胸痹辛开苦泄法，增强通阳泄浊之力；痰瘀气虚加党参、茯苓“先于心分而补脾之源”；痰瘀气滞加元胡理气定痛、枳实下气散结，既得“心痛欲死，速觅元胡”之意，又法仲景枳实薤白桂枝汤之理；痰瘀毒蕴加酒大黄、虎杖解毒活血，吸收了陈可冀院士团队的先进经验。加味药物均选择统一包装的颗粒剂方式给药，避免受试者的主观偏倚。因此，课题组选择的干预措施既遵循现行指南共识，又传承经典创新，符合临床研究规范。

3.4 指标体系构建

指标体系主要围绕疗效评价和痰瘀证候生物学基础构建。结合痰瘀互结证治疗药物的临床疗效优势和稳定性心绞痛核心指标集研究的成果[5]，选择心绞痛发作频次作为主要疗效指标。次要疗效评价指标包括西医疗效、中医证候、远期预后、疗效机制性指标。西医疗效指标包括症状体征和理化检测、理化检测主要选择与脂代谢、冠脉血运、内皮功能、氧化应激、炎症反应密切相关的临床指标，旨在揭示痰瘀互结的生物学表现。中医证候指标选择证候积分、舌象脉象积分，评价中医辨治对生存质量的影响。远期预后指标需要记录心源性死亡的终点结局和心血管事件。同时检测差异性内源性代谢产物作为对证治疗的疗效机制指标。并做好安全性评价。通过病证结合多主要终点评价，系统展示中医辨治的循证证据。

3.5 样本量估计

本研究采用优效性设计，查阅相关文献，以治疗稳定性心绞痛痰瘀互结证6个月，西医常规治疗心绞痛每月发作83±22次，假设相比西医常规组，中医组治疗心绞痛每月发作能降低7.6次。假设两组标准差相同为22；α =0.05，1- β=0.9，用两组差值比较的样本含量估算公式：

计算病例数为266例，控制脱落率在12.5%以下，两组所需要观察的样本应不少于304例。

3.6 质量控制

建立以课题负责人为主的多中心临床研究合作机制，管理协调多中心的临床研究注册、伦理审核、试验用药调配、研究档案管理和与辅助部门沟通。定期召开专家指导学术会议，准备病例报告表、研究者手册、知情同意书、数据管理计划、统计分析计划等相关文件。制定研究者培训和研究实施管理计划，制定采样和实验室标准化操作流程。委托专业机构进行数据管理并进行随机化实施，委托专业机构实施临床监查。

4 讨论

4.1 实用性RCT设计更充分体现中医辨治特色

“据象辨证、病证结合”是中医特色的辨证思维，“法象尽意、方证相应”是中医特色的临证思维[6]。辨证论治的过程包含了降维升阶的过程，目前的中医药RCT或没有体现辨证论治特点，或不符合循证医学设计要求，或着眼于群体化治疗，并没有理想地反映中医疗效。如何通过循证医学严格的设计、测量和评价方法，加强中医辨治干预与疗效判定的因果联系，从而完善中医临床证据，提高证据水平，是循证中医药需要解决的方法学问题之一。

本研究依据指南明确研究目的，基于项目对冠心病发生发展链条中明确中医据象辨治的适宜人群的要求，选择了实用性RCT设计类型。明确适宜病种为稳定性心绞痛，明确适宜证候为痰瘀互结证患者，一是体现中医优势病种，二是患者群较多有利于病例募集，三是有临床基础支持开展试验的可行性和必要性，四是符合实用性RCT对干预对象更接近临床实际的要求。同时，在设计时即考虑到体现中医辨证论治适宜人群的问题，制定了详细的中医和西医诊断、纳入、排除标准，力图在设计时即规范地反映出中医“据象辩证、病证结合”的辨证特点。

在干预措施方面，实用型RCT具有一定灵活度，以适应临床实践的需要。有研究表明，痰瘀互结证的病理基础在半年时间内较稳定，因此针对稳定性心绞痛痰瘀互结证的中长期干预方案是可行的。在确定主病主证干预方案基础上，对纳入的兼证采用应证干预方案，如兼气滞给予枳实、元胡、法半夏，兼气虚给予党参、茯苓、法半夏，体现了中医辨证论治的特点。同时，在主病主证干预方案基础上组合应证干预方案，既兼顾到群体化治疗的规范性，又兼顾到个体化治疗的灵活性，可以兼顾研究结论可靠性和可推广性之间的平衡。较之解释性RCT,实用性RCT不需要单个治疗的整齐划一，因此更适用于中医辨治研究。较之二维RCT（TS-RCT）[7]，两者均可实现中医辨治基础上的群体化研究，实用性RCT则可在中央随机化基础上避免TS-RCT在盲法和安慰剂方面的难点，因此实用性RCT更具有优势。

4.2 中医药循证设计提升证据质量

临床证据是循证医学和临床决策的基石。在本研究中，循证理念贯穿设计始终：项目的顶层设计采用母方案设计和叙事医学设计理念，明确了优效性设计类型，采用多中心实用性随机对照试验方法，揭示中医辨治方案的疗效优势证据。参考《中药复方临床随机对照试验报告规范2017：CONSORT声明的扩展、说明与详述》等临床研究报告规范的要求，倒推法细化临床研究方案。重点关注受试者的选择、干预措施的规范完整、指标体系的客观合理、样本量的科学估算、安全性观察的真实情况、质量控制的具体实施等内容。比如，本研究在结局指标的选择方面，及时引用稳定性心绞痛核心指标集研究的最新成果，选择指标频次排位高且可客观衡量的心绞痛发作频次作为主要疗效指标，减少同类研究指标的异质性。在结局指标的评价方面，采用病证结合多主要终点评价，更好地体现中医“整体观念”，将中医证候的评价结果和西医常规指标放在同等位置综合分析[8]，拟应用综合分析法和模糊综合评价（FCE）[9]观察0、1、3、6个月的综合指标，以适应中医疗效多维度的特点，并引入治疗前后差异性代谢产物客观反映证候治疗疗效。在规范循证设计的同时，强调中医特色要素[10]，如证候的诊断标准、证候的赋分依据、治法的应证组合、干预措施的使用方法、剂量和疗程、个体化加味药物的使用情况等，以更规范地反映中医“据象辨证、法象尽意”的辨治特点，从而更紧密地反映出干预措施与临床疗效之间的因果联系，提升证据水平。

4.3 不足与展望

由于经费与研究时间的限制，未进行中医应证动态干预，是在完成有限目标之外的设计局限。下一步将在掌握干预措施疗效优势的基础上，针对目标人群选择理想时点，开展中医应证动态干预的疗效观察，从“象随时易，法象辨治”的角度完善研究设计。

5 结语

中医药治疗重大疾病的疗效优势与作用机制一直是学术界和公众关注的科学问题。本研究始终遵循循证医学与中医辨治结合的临床研究设计，在临床专家、方法学专家、统计专家、数据管理专家、临床监查专家的多次研讨下，确定了多中心实用性随机对照临床试验设计方法，用符合循证要求的严格科研设计，揭示活血化痰法和应证中医治法的疗效优势，保证证据的实证性和适用性，为中医药临床研究提供方法学创新应用示例。从而明确中医据象辨治的适宜人群，明确冠心病早期干预的疗效优势，为优化稳定性心绞痛中医药防治方案提供高质量、国际公认的“中国证据”。