依法韦仑中间体的合成工艺优化

2018-03-18吴高鑫郑云峰罗海荣

山东化工 2018年14期

吴高鑫，郑云峰，罗海荣

(1.浙江海正药业股份有限公司，浙江台州 318000;2.铜仁学院材料与化学工程学院，贵州铜仁 554300)

依法韦仑(Efavirenz)，化学名为(4S)-6-氯-4-(环丙乙炔)-4-(三氟甲基)-苯并-1,4-二氢噁唑-2-酮，是由美国Merck公司研制，是一种抵抗艾滋病毒的特效药物，属于非核苷逆转录酶抑制物类别药物[1]，主要用于甲类人体免疫性病毒(HIV type 1)，于1999年2月由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名Sustiva。环丙基乙炔(1)是合成依法韦仑的关键中间体[2]，国内外现有的工艺主要有以环丙基甲基酮[3-6]、环丙基甲基醛[7-10]、5-氯-1-戊炔[11-12]和其他含有炔基化合物[13-14]为原料的合成方法。

从原料易得及成本考虑，目前使用的是以文献[3-4,15]方法，即以环丙基甲基酮为原料，在低温下与五氯化磷反应生成1,1-二氯-1-环丙基乙烷，再在碱的作用下得到环丙基乙炔，该反应副产物多，收率仅为34%～42%。文献[6]方法采用环丙基甲醛为原料，与三氯醋酸、醋酐、锌粉反应得到1-(2, 2-二氯乙烯基)环丙烷，1-(2, 2-二氯乙烯基)环丙烷在强碱条件下消除得到1，该反应收率有了较大提高，但反应中需要使用易燃易爆试剂甲基锂，不利于工业化生产。为简化1的合成工艺，降低其合成难度，提高收率，本文在文献[6]基础上，优化了合成1的工艺，采用碳酸铯代替甲基锂试剂，并对碱的用量及反应条件进行了优化，即以环丙基甲基醛(2)为原料，与三氯醋酸、醋酐、锌粉反应得到1-(2,2-二氯乙烯基)环丙烷(3)，3在碳酸铯作用下反应合成1，总收率80%(合成路线见图1)，其结构经1H NMR、13C NMR确证。

图1 1的合成路线

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

实验试剂三氯醋酸(阿拉丁试剂)，醋酸酐(科仪试剂)，其余所用的试剂均为分析纯或化学纯，Bruker 400MHz型核磁共振仪(氘代氯仿为溶剂，TMS为内标)。

1.2 实验步骤

1.2.1 3的合成

室温下，将环丙基甲基醛(30 g，0.43 mol)、三氯乙酸(105 g，0.64 mol)及DMF(300 mL)搅匀，然后分批加入三氯乙酸钠(119 g，0.64 mol)，加完后，继续室温下反应5 h，然后冷却至0～5℃，加入乙酸酐(80.8 mL，0.86 mol)，继续搅拌1 h，加入乙酸400 mL稀释，然后在氮气保护下加入锌粉(56.0 g，0.86 mol)，反应升温至60℃反应1 h，冷却至室温，加入水300 mL，用己烷500 mL萃取3次，合并有机相，用水500 mL洗涤1次，再用饱和氯化钠溶液500 mL洗涤1次，静止，分层，用无水硫酸镁干燥有机相，过滤、浓缩，再减压蒸馏得到产物3(52 g，88%)。

1.2.2 1的合成

在反应瓶中加入3(20 g，146 mmol)、甲苯(20 mL)、碳酸铯(71.5 g， 219 mmol)，加热至110℃反应10 h，反应完毕后冷却至室温，加入冷水50 mL洗涤稀释，用正己烷50 mL萃取3次，合并有机相，用水50 mL洗涤1次，再用饱和氯化钠溶液50 mL洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸馏得到产物环丙基乙炔8.5 g，90%，1H NMR δ (CDCl3):0.65～0.75(m,4H),1.15～1.22(m,1H),1.71(s,1H);13C NMR δ(CDCl3):0.90,7.95,63.3,87.5。

2 结果与讨论

在合成1的消除反应中，文献[6]采用甲基锂进行消除反应，考虑到工业化生产中使用甲基锂比较危险，且容易发生自燃。本论文采用经筛选后所得的碱代替甲基锂，同时对所用碱的反应条件，如用量和反应温度，进行了优化。先考察不同的碱对合成1的影响(见表1)。从结果可以看出，甲基锂对反应效果较好，我们以其作为对照，发现碳酸铯在甲苯/PEG-400体系中反应效果较好。